[发明专利]一种控制含PARP抑制剂倍半水合物产物的含水量的方法

说明书

本发明涉及一种控制含PARP抑制剂(R)‑2‑氟‑10a‑甲基‑7，8，9，10，10a，11‑六氢‑5，6，7a，11‑四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴‑4(5H)‑酮倍半水合物的产物的含水量的方法，所述方法使用醇类溶剂和水作为重结晶的溶剂，减少了反应溶剂的体积，提高了生产通量，缩短蒸馏时间，提高生产效率，在产物干燥时提供一定湿度以实现水分吸收平衡，减少在干燥过程中倍半水合物结晶水的流失，抑制了晶型的改变，将该产物的水含量控制在8.0～9.5％之间。

技术领域

本发明公开了一种控制含PARP抑制剂倍半水合物产物的含水量的方法，特别涉及控制含(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮倍半水合物的产物的含水量的方法。

背景技术

WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮(BGB290，以下称为″化合物A″)，该化合物的制备方法可如WO2017/032289A1所公开的方式制备。该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氧-5，6，7a，11-四氢杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a1芴-4(5H)-酮的倍半水合物，其具有如下结构：该倍半水合物具有优良的化学稳定性，特别是长期化学/物理稳定性，这使其成为制剂和临床应用合适的API候选物，该化合物，即化合物A的倍半水合物在水中具有约0.04mg/mL的溶解度。在诸如模拟胃液(pH1.2)的低pH水环境下，可快速地溶出成为可能且可在动物和人中获得良好吸收的药物。水中的低溶解度和高结晶稳定性使得化合物A倍半水合物结晶形式特别适合药品生产中的湿法制粒和包衣方法。

WO2017/032289A1公开了化合物A倍半水合物(形式C)的制备方法，其采用异丙醇-水作为重结晶溶剂以产生化合物A的倍半水合物，然而，异丙醇对化合物A的溶解度较少。结晶前需要对化合物A的粗品进行完全溶解，如果使用异丙醇，则需要更大体积量的溶剂(大于50倍质量)，会导致生产通量下降，效率降低，成本升高。

本发明人意外发现，使用乙醇作为重结晶的溶剂，则仅需要相对于化合物A的12-18倍质量体积比的乙醇，从而大大减小了反应体积，提高了生产通量。在后续的减压蒸馏(溶剂置换)中，由于加入的有机溶剂量更少，也使得蒸馏时间大大缩短，提高了生产效率。此外，发明人还发现化合物A的倍半水合物在较高温度下烘干时，容易导致结晶水丢失，导致晶型改变。而乙醇沸点较异丙醇低，在目前较低温度的烘干条件下，更容易去除，有利于原料药晶型保持和溶残控制。

本发明人经过创造性实验摸索发现，倍半水合物的晶型为形式C，当水含量(KF)小于8.0％，晶型会发生转变；而水含量高于9.5％，则会包含较多的自由水，产品容易粘连团聚从而影响后续的制剂生产。在进行含倍半水合物的产物干燥时，将产物的含水量控制在8.0～9.5％将是重要的工艺步骤。

本发明人经研究发现在化合物A倍半水合物干燥过程中，在保持一定湿度的条件下进行干燥，以实现水分吸收平衡，可确保能稳定的生产出含水量在8.0～9.5％范围产物，且晶型符合要求。

发明内容

本发明涉及一种控制合PARP抑制剂(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮(化合物A)倍半水合物的产物的含水量的方法，所述方法包括以下步骤：