[发明专利]一种蛋白质冷冻电镜投影图像的三维结构重建方法

说明书

一种蛋白质冷冻电镜投影图像的三维结构重建方法，包括以下步骤：步骤1：对自编码器神经网络模型进行初始化，生成初始种群N个隐向量；步骤2：将隐向量通过解码器转换为为实空间的三维模型；步骤3：计算三维模型在对应方位角度的投影；步骤4：将计算得到的投影与用户输入投影计算差值；步骤5：使用遗传算法，更新隐向量，通过迭代搜索具有更小差值的三维模型及其方位角。本发明提供了一种根据少量投影重构蛋白质三维模型的方法，所需投影数量少，计算速度快，对噪声的容忍度高，输出的结果可以为进一步了解蛋白质三维结构提供参考。

技术领域

本发明涉及结构生物学领域，更具体地，涉及一种基于少量投影的蛋白质冷冻电镜投影图像的三维结构重建方法。

背景技术

冷冻电子显微镜技术(Cryo-Electron Microscopy,Cryo-EM)和冷冻电子断层扫描技术(Cryo-Electron Tomography,Cryo-ET)是当今结构生物学研究中发展迅速的两个有力工具。与结构生物学的传统研究手段，X射线晶体学以及核磁共振波谱学相比，Cryo-EM和Cryo-ET具有无需生物大分子结晶、所需样品量小、可维持生物大分子正常生理状态等优点。近年来随着样品制备技术、成像装置以及重构算法的发展，Cryo-EM和Cryo-ET已经成为了结构生物学研究中不可或缺的两大技术。

Cryo-EM和Cryo-ET的基本原理为，将样品快速冷冻在玻璃态的冰层中，入射电子束穿过样品时，会与样品相互作用，入射电子束的强度和方向均可能发生改变，将其记录在探测器上，从而能够解析出样品的结构。由于生物样品能承受的电子剂量非常低，因此只能用小剂量进行成像，从而导致信噪比非常低的图像。对于该问题，目前的方法是采用叠加平均或对图像分类之后再平均来增强信号，并采用基于贝叶斯理论的期望最大化算法来重构模型。单张图片的低信号需要大量的图像进行信号增强，计算时间长，不利于研究人员快速了解蛋白质大分子的三维结构。

在Cryo-EM单颗粒分析中，重建一个三维结构往往需要数万张到数百万张图像。另一方面，生物大分子的结构具有柔性，同一类分子在成像的时刻很有可能对应不同的状态，其中过渡态由于能量较高通常采样更加少，不能应用传统方法进行重构，而且生物大分子的过渡态对于理解其工作机理非常重要；在Cryo-ET中，最新的技术将冷冻的细胞切片再进行成像，这种情况下，获得的数据量相比传统Cryo-EM单颗粒分析更小，也需要新的算法来进行模型三维重构。

发明内容

为了克服上述方法所需投影数量过多、计算时间过长的问题，本发明提供一种根据少量投影的蛋白质三维结构重建方法，基于自编码器神经网络模型以及遗传算法，根据投影的方向是否已知来决定遗传算法中个体的结构，所需投影数量少，计算速度快，对噪声的抵抗性高，可以帮助研究人员根据一个蛋白质大分子的若干张投影快速了解其大致三维结构，同时本发明的输出模型可以作为精细重建的初始模型。

本发明提供如下的技术方案：

一种蛋白质冷冻电镜投影图像的三维结构重建方法，所述方法包括以下步骤：

步骤1：对自编码器神经网络模型进行初始化，生成初始种群N个隐向量；

步骤2：将隐向量通过解码器转换为实空间的三维模型；

步骤3：计算三维模型在对应方位角度的投影；

步骤4：将计算得到的投影与用户输入投影计算差值；

步骤5：使用遗传算法，更新隐向量，通过迭代搜索具有更小差值的三维模型及其方位角。

进一步，所述步骤1包括以下步骤：

1.1根据隐向量分布规律，随机生成用于遗传算法的初代种群；所述分布规律为：PISA蛋白质数据库的结构信息通过编码器编码之后的参数在200维隐空间中的均值和方差描述的分布规律；