[发明专利]同时诱导EGFR和PARP蛋白降解的化合物及制备方法和应用

说明书

同时诱导EGFR和PARP蛋白降解的化合物及制备方法和应用，属于药物化学领域；本发明提供了一系列带有两个独立抑制剂单元和一个E3连接酶配基的新型双重靶向降解化合物或其在药学上可接受的盐、水合物、立体异构体或前药在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。本发明方法提供的化合物能同时有效诱导EGFR和PARP在胰腺癌细胞株和1299细胞中E3连接酶依赖性的降解，并有效抑制癌细胞的生长。能够解决肿瘤异质性和逆转化疗耐药性的晚期癌症的靶标多样性。本发明方法为EGFR和PARP介导的肿瘤和/或其他疾病的治疗，提供新的治疗方式。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种基于PROTAC技术的同时诱导EGFR和PARP蛋白降解的双功能化合物及其制备方法和用途。

背景技术

晚期癌症化疗耐药是由细胞表皮生长因子受体(EGFR)过表达和DNA修复酶(PARP)等多种因素介导的。细胞表皮生长因子受体酪氨酸激酶的过表达与DNA修复活性的增加和抗凋亡信号的激活有关。

EGFR是一个跨膜蛋白酪氨酸激酶，作为EGF家族成员的受体触发人类上皮细胞表皮生长因子受体信号通路，从而调节细胞增殖、侵袭、转移、凋亡。表皮生长因子受体活动增加造成过度，突变，或放大的表皮生长因子受体基因导致激活突变，如在19外显子的框内缺失和L858R突变，被归类为非小细胞肺癌的致癌因素。EGFR在许多肿瘤，包括肺、脑、结肠癌、前列腺癌中过表达，并且经常与不良预后相关。EGFR抑制剂已经被FDA开发并批准用于治疗非小细胞肺癌，但它们的疗效可能会因EGFR突变变种带来的获得性耐药性而受到影响。因此，开发新的小分子抑制剂或治疗方法来克服EGFR的多点突变仍然是一个未满足的医学需求。

PARP作为一种依赖于DNA的核酶，在DNA损伤的信号传导和修复中发挥着关键的作用。PARP又是细胞凋亡核心成员胱天蛋白酶(caspase)的切割底物。因此，它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。

过去几十年中，癌症靶向药物的研发主要是针对单功能分子的设计。在癌症中，肿瘤细胞常常上调不同的促生长因子，这些因子可以独立发挥作用，也可以通过信号网络在细胞内相互干扰。肿瘤细胞很容易通过上调替代因子或者转换促进增值的信号通路而获得抗药性。因此，仅针对单一靶点的治疗具有局限性。

除了耐药性之外，单靶点治疗药物还会因为副作用和组织毒性等，导致疗效降低、病人生活质量下降。为了克服单靶点药物的不足，针对两个不同的与疾病发展有关途径进行联合用药，已成为一种公认的有效方法。联合用药可以得到加合或协同效应，并降低耐药性的产生，另外因为联合用药提高了疗效，常常只需各个单药的更小剂量，从而减少了副作用。

另一种提高疗效的策略是设计融合了两个或多个药效团的单一杂合分子，以同时靶向两种或两种以上的抗肿瘤表位或靶点。这些杂合分子因为能够同时调节多个靶点或通路，通常有更好疗效并只有较少的副作用。单一分子的双靶点或多靶点药物优于单一靶点药物或联合治疗，还表现在以下几个方面；和单一靶点药物相比不容易产生抗药性，和联合给药相比有着可预测的药代动力学、减少的药物相互作用风险、更简单的给药方案、提高的患者依从性、更少的潜在知识产权矛盾、更简单的监管批准程序等。在过去数十年里，这些杂合分子因为其治疗复杂疾病方面的优势引起了人们的极大兴趣并获得了相当大的成功，逐渐成为联合治疗或使用混合物的一种替代方法，这包括双特异性抗体和其他双靶点或多靶点小分子药物等。