[发明专利]一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法

说明书

本发明公开了一种合成2‑(1‑甲基咪唑‑5‑基)乙胺盐酸盐的新方法，包括以下步骤：步骤一、以3‑氨基丙醇为起始原料，与二碳酸二叔丁酯反应得到3‑(Boc‑氨基)丙醇；步骤二、斯文氧化反应：将得到的3‑(Boc‑氨基)丙醇经斯文氧化得到3‑(Boc‑氨基)丙醛；步骤三、环合反应：将得到的3‑(Boc‑氨基)丙醛与甲胺甲醇溶液反应生成席弗碱，不经分离直接与对甲苯磺酰基甲基异腈发生范勒森反应合成2‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)乙基氨基甲酸叔丁酯；步骤四、将得到的2‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)乙基氨基甲酸叔丁酯与氯化氢异丙醇溶液反应脱Boc即得到最终产物2‑(1‑甲基咪唑‑5‑基)乙胺盐酸盐。本发明的有益效果是，本发明采用易于获得的廉价原料制备，反应收率高，总步骤少，操作简单，生产成本低廉，易于实现产业化。

技术领域

本发明涉及医药中间体技术领域，特别是一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法。

背景技术

2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐是一种新型抗癌药的重要中间体，应用前景广泛。国外虽用该化合物的合成专利报道，但存在步骤较长，收率低等问题。

专利US8618143、PCT2001009128等公开了该化合物的合成，专利US8618143的合成反应方程式如下：

该方法中由于咪唑环上氨基氢的互变异构造成甲基的位置不能固定在N-1位，因此产生化合物(Ⅰ)的同分异构体，导致收率偏低且纯化难度大，很难进行大量生产。

专利PCT2001009128的合成反应方程式如下：

该方法中分别采用大位阻保护基三甲基苯基及邻苯二甲酰基将咪唑N-3位及脂肪胺氨基进行保护，反应完成后再脱保护，步骤较长，总收率偏低，且原子经济性较差，产生大量固废及废水。

其他文献报道的方法也无法方便的制备纯净的2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐，因此有必要寻找一种方便的制备方法，以便于大量制备2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述问题，设计了一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法。

实现上述目的本发明的技术方案为，一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法，包括以下步骤：

步骤一、在一定温度的有机溶剂中碱性条件下，加入一定量的起始原料化合物Ⅱ，搅拌，溶解，再缓慢滴加一定量的二碳酸二叔丁脂，升至一定温度并反应一段时间，反应完成处理后得到化合物Ⅲ；

步骤二、斯文氧化反应：在一定温度的有机溶剂中，加入一定量的化合物Ⅲ以及草酰氯、二甲亚砜和三乙胺，反应一段时间，反应完成处理后得到化合物Ⅳ；

步骤三、环合反应：在有机溶液中碱性条件下，加入一定量的化合物Ⅳ，然后加入一定量的甲胺甲醇溶液，控温，搅拌，反应生成化合物Ⅴ后不经分离，直接加入一定量的对甲苯磺酰基甲基异腈，发生范勒森反应，反应完成处理后得到化合物Ⅵ；

步骤四、在一定温度的有机溶剂中酸性条件下，加入一定量的化合物Ⅵ，搅拌，然后缓慢滴加一定量的氯化氢异丙醇溶液，控温，搅拌，反应完成处理后得到最终产物化合物Ⅰ。

其中，所述步骤一中起始原料化合物Ⅱ为3-氨基丙醇，其结构式为：

所述步骤一和步骤二中所述的化合物Ⅲ为3-(Boc-氨基)丙醇，其结构式为：

所述步骤二和步骤三中所述的化合物Ⅳ为3-(Boc-氨基)丙醛，其结构式为：