[发明专利]携带KV4.3或KV4.2通道蛋白的腺病毒或腺相关病毒在治疗心律失常中的应用

说明书

本发明公开了一种携带KV4.3或KV4.2通道蛋白的腺病毒或腺相关病毒在治疗心律失常中的应用。现有技术已证明心力衰竭是因Ito跨比梯度的消失导致了动作电位早期复极时程的跨壁梯度消失，从而有利于心外膜异常电冲动的传播，促进了早搏的产生。这就是心力衰竭患者的室性早搏明显增加的原因。如果我们能恢复心衰患者的心室外膜心肌Ito的表达，使其在心外膜的表达高于心内膜，那么起源于少数心外膜心室肌细胞的提前电兴奋在心室的传播就会被阻止，就不会产生早搏。本发明在超声引导下将携带KV4.3或KV4.2通道蛋白的腺病毒或腺相关病毒进行心包腔内或心室外膜心肌内注射来重建心衰心室Ito和动作电位早期复极时程跨壁梯度，达到抑制心衰患者室性心律失常的治疗目的。

技术领域

本发明涉及在心衰患者的心脏心室肌中重建动作电位早期复极的跨壁梯度治疗的应用，涉及一种携带KV4.3或KV4.2通道蛋白的腺病毒或腺相关病毒在治疗心律失常中的应用。

背景技术

我国目前约有1200万心衰患者，且随着人口老龄化和生活方式的改变，心衰患病率还将持续增加。心衰患者5年的死亡率与恶性肿瘤相仿，可高达52％。由于对发病机制不够了解，目前心衰治疗尚无明显突破。50％-80％的心衰患者死亡是由于那些起源于心室的快节律室性心律失常(室速和室颤)。由于目前心律失常的机制尚不完全清楚，致使现有的治疗室性心律失常的方法不尽人意。现有技术中，主要是针对心脏离子通道进行干预，进而影响动作电位时程(心肌细胞在受到阈上刺激时，从0期除极化开始到3期复极化完毕而恢复静息电位的时间称为动作电位时程)。

心衰时由于外向钾电流的降低和内向钙电流以及晚钠电流的增加，使心肌动作电位时程延长，容易产生心室肌自动除极化而产生异常电冲动。同时由于心衰时心肌缺血和交感神经的高度激活又使得心室外膜心肌容易产生异常电冲动，这些产生于心外膜局部的异常电冲动由于心外膜动作电位时程的延长(主要是由于心外膜瞬时钾电流离子通道Ito蛋白的表达下降所致)而易于向整个心室传导，形成早搏，从而诱发严重的室性心律失常(室性心动过速和室性颤动)而危及生命。

现有的抗心律失常药物治疗都是把重点放在了改变心室肌的动作电位时程和心室肌细胞的兴奋性上，这已经在临床上被证明无效(Echt DS,Liebson PR,Mitchell LB,etal.Mortality and morbility in patients receiving encainide,fecainide,orplacebo.The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial.N Engl J Med.1991；324:781-788)，而且这种策略实际上反而诱发了更严重的心律失常。这就要求我们需要有新的，有效安全的防治室性心律失常的手段。

在正常心室壁中，由于瞬时外向电流(Ito)跨壁梯度的存在(心外膜Ito表达量显著高于心内膜)，早期复极持续时间在心内膜细胞较长，而在向心外膜细胞过渡时逐渐缩短。这种梯度有利于正常动作电位从心内膜到心外膜的传导，同时会阻止来自心外膜的异常电冲动(期前电冲动)向心内膜的传导(来自心外膜的期前电冲动增多是诱发致死性室性心律失常的主要原因，见文献Nam GB,Burashnikov A,Antzelevitch C.Cellularmechanisms underlying the development of catecholaminergic ventriculartachycardia.Circulation.2005；111:2727-2733.)。然而在心衰时，由于心室壁Ito减少的异质性(心外膜细胞的Ito减小程度大于心内膜细胞)使正常的Ito跨比梯度消失，其结果是来自于心外膜心肌细胞的电冲动向心内膜的传导得到了促进，这种心衰后的电重构促进了起源于心外膜的异常电冲动的传播，因此提高了发生室性心律失常的风险。