[发明专利]含有WEE1抑制剂的药物制剂组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及含有WEE1抑制剂的药物制剂组合物及其制备方法，所述WEE1抑制剂如式(I)化合物所示。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有WEE1抑制剂为活性成分的药物组合物及其制备方法。

背景技术

WEE1激酶是一种细胞周期调节蛋白，能调控细胞周期蛋白依赖性激酶l(cyclin-dependent kinase 1，CDK1)的磷酸化状态，从而调节CDK1与细胞周期蛋白B(cyclin B)复合物的活性实现对细胞周期的调控，且对DNA损伤检查点具有重要的调节作用。WEE1是G2/M期阻滞的关键基因，起着重要的监测作用，在一些癌症中过表达，抑制或下调WEE1激酶均能引发有丝分裂灾难，因此WEE1激酶抑制剂可能在抗癌治疗中有关键作用。

WEE1在很多恶性肿瘤中过表达，比如肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人和儿童脑瘤。其中一部分肿瘤细胞G1检查点异常，如果抑制WEEI活性会导致G2期检查点故障，此时带有没有修复的损伤DNA的细胞会持续进行分裂，最终分裂致死。(Molecular CancerTherapeutics，2013，12(12)：2675～2684.)无论通过嘧啶衍生物(PDO166285)或者小干扰RNA敲低方式，抑制WEE1的活性都会使卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、恶性胶质瘤和肺癌细胞对放射和拓扑异构酶抑制产生的DNA损伤更敏感。因此，WEE1抑制剂单药和联合用药都具有广阅的发展空间。(Cancer Biology Therapy，2010，9(7)：523～525)

式(I)化合物2-(6-(6-环丙基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)丙-2醇是选择性WEE1抑制剂，该化合物公开于专利WO2020/192581 A1中。专利WO2007126122、WO2008133866、WO2013012681、WO2013126656、WO2014167347、WO2015092431、WO2018011569、WO2018011570、WO2018090939、WO2018133829、WO2018171633等中描述了具有WEE1激酶抑制剂的小分子化合物。目前最领先的化合物是AZD1775，已经进入临床II期试验，显示出良好的癌症治疗效果。

式(I)化合物疏水性强、水溶性差。因此，克服式(I)化合物疏水性强、水溶性差的缺点提高生物利用度，将其制备成质量稳定、患者顺应性好、能在临床上广泛使用的制剂是亟待解决的问题。

本发明旨在提供临床上安全、有效、质量可控的WEE1抑制剂式(I)化合物的组合物及其制备方法。解决WEE1抑制剂式(I)化合物水溶性差，生物利用度低的问题。

发明内容

本发明提供一种含ALK激酶抑制剂式(I)化合物的组合物及其制备方法。所述组合物含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

式(I)化合物疏水性强、水溶性差，是制剂开发及制备主要面临的问题.基于Noyes-Whitney方程，微粉化能有效提高原料药的表面积，提高药物的体外溶出速率，从而提高其生物利用度。微粉化的原料药具有高的表面能和强的疏水性，为了防止遇水后聚集，可加入一定量的表面活性剂，增强原料药的润湿性。

本发明提供一种式(I)化合物组合物及其制备方法，其组合物包括微粉化的活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂中至少一种。

所述活性成分粒度范围为D50不大于20μm，D90不大于40μm，优选D50不大于10μm，D90不大于20μm。

所述填充剂包括：微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸二氢钙等一种或几种混合物，优选微晶纤维素及硅化微晶纤维素。