[发明专利]改善肿瘤缺氧微环境并增强免疫治疗的纳米递药系统

说明书

本发明属于生物医药技术和纳米医学技术领域，具体涉及一种改善肿瘤缺氧微环境并增强免疫治疗的纳米递药系统。本发明以人血清白蛋白(Human Serum Albumin,HSA)为药物包裹载体，通过其在化学变性与复性作用下实现对疏水性小分子药物阿托伐醌(Atovaquone)的包裹，获得功能化HSA‑ATO NPs纳米递药系统。其中所使用的合成方法环保、操作方便。本发明的功能化纳米递药系统，不仅能够有效地改善肿瘤缺氧微环境，而且能极大地增强免疫治疗，放疗、化疗药物和靶向药物对在体肿瘤的治疗效果。同时该系统能够显著地的提高疏水性药物的生物利用率及其肿瘤靶向性，为疏水性小分子的肿瘤递送及肿瘤治疗提供一种新的途径。本发明在癌症治疗研究，药物运输领域有着良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术和纳米医学技术领域，涉及一种用于药物靶向肿瘤治疗的生物医用材料技术领域，具体涉及一种靶向疏水性药物递送系统及其构建技术。

背景技术

缺氧微环境是多数实体瘤的固有特征之一，其主要机制在于肿瘤血管组织分布紊乱和结构异常。缺氧可引起细胞发生一系列适应性改变，包括无氧糖酵解的增强、保护性应激蛋白的表达提高等。研究证实，缺氧不仅导致辐射抗拒，尤其低传能线密度(LET)的照射，也是引起耐药及肿瘤扩散转移的重要因素。正常情况下，组织内氧供能够满足细胞代谢的需要；在肿瘤组织内氧供往往低于细胞的生长代谢需要，产生缺氧(hypoxia)。缺氧不仅导致肿瘤细胞对辐射和化疗药物的抗拒，而且促进肿瘤的恶性转化和转移，是肿瘤预后不良的重要因素。

肿瘤的氧环境是由其内部氧气的供给及消耗共同决定的一个平衡状态。肿瘤由于其自身具有一个相对较高的氧耗速率，而造成内部呈现出缺氧状态。同时在此状态下，肿瘤内部因缺氧导致血管无序增长，致使瘤内形成高压环境，导致氧气的递送受阻，进一步恶化缺氧状态。根据氧耗3D模型所示，大约30％的耗氧抑制便可缓解严重的缺氧状态，重新恢复血管正常化，也会增加肿瘤内部的氧气递送。因此，降低肿瘤自身高需求的氧耗能力已经成为改善肿瘤缺氧最为直接的手段。常用于治疗疟疾的小分子药物阿托伐醌(Atovaquone)具有抑制线粒体复合酶Ⅲ的活性，可极大地降低肿瘤自身氧耗，有效改善重度缺氧区域。然而阿托伐醌作为疏水性药物，因其难溶于水等的理化性质，往往造成其生物利用率低，市场及临床应用受限。为弥补某些疏水性药物溶解性差的缺陷，各种应用于改善此缺陷的载体系统已被研究发表或申请专利。这更加说明如何提高疏水性小分子药物的生物利用率及避免其副作用，已是当下医药等市场最为关心的问题。

纳米技术具有革命性改变癌症诊断和治疗方式的潜力，随着癌症药物工程和材料科学技术的进步，新型纳米靶向递送系统技术，将为癌症患者带来新的希望。纳米载体可以抑制药物在体内的降解，提高药物在靶向部位的吸收，促进药物与细胞的相互作用；不仅如此，通过对纳米载体改造修饰，调控载体的组成成分，药物可以得到可控的分布和释放。因而，高效的纳米靶向药物递送系统将极大的提高癌症治疗效率，从而为临床应用中的提供可能性支持。利用天然高分子制备纳米载体具有独特的优势，因而在生物医药领域得到越来越广泛的关注。首先，天然高分子如白蛋白。多糖等不仅来源广泛、价格较低。无毒性，而且具有良好的生物相容性和生物可降解性。其次，很多天然高分子和药物分子存在较强的相互作用，可以实现药物的高效包埋。因此，利用简单绿色的制备方法制备性能优越的天然高分子药物载体显得尤为重要。目前，利用人血清白蛋白包埋紫杉醇的纳米载药体系已有上市商品，这提示我们利用人血清白蛋白制备功能化的纳米载体非常有实际意义。

人血清白蛋白(Human Serum Albumin，HSA)常作为靶向给药载体以提高药物在体内的靶向性。其作为靶向给药载体主要基于它是内源性物质，不会产生毒性或免疫反应；同时具有良好的稳定性，不会因人体内环境的变化或免疫反应而降解，从而从而可以提高大多数的外源性药物的稳定性；利用白蛋白独特的空间结构，以物理包裹或化学键偶联的方式将药物载入其中，可增加难溶性药物在血浆中的溶解度，显著降低药物毒性，且对于易氧化药物具有较好的保护作用。