[发明专利]用于制备(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基乙胺的工艺

说明书

本发明提供的是用于制备2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲基磺酰基乙基]‑4‑乙酰基氨基异吲哚啉‑1,3‑二酮合成中的氨基砜中间体的新工艺，2‑[1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲基磺酰基乙基]‑4‑乙酰基氨基异吲哚啉‑1,3‑二酮可用于预防或治疗与异常高水平或活性的TNF‑α有关的疾病或病症。本发明进一步提供的是用于商业生产(S)‑1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑甲烷磺酰基乙胺的工艺。

本申请要求2012年2月21日提交的美国临时申请顺序号第61/601,226号的权益，该美国临时申请通过引用其全部结合到本文中并且用于所有目的。

1.发明领域

本文提供的是用于制备2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮合成中的氨基砜中间体的新工艺，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮可用于预防或治疗与异常高水平或活性的TNF-α有关的疾病或病症。本文进一步提供的是用于商业生产(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲烷磺酰基乙胺的工艺。

2.发明背景

炎症性疾病例如关节炎、相关的关节炎病症(例如，骨关节炎、类风湿性关节炎和银屑病性关节炎)、炎症性肠疾病(例如，克罗恩病(Crohn's disease)和溃疡性结肠炎)、脓毒病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎和慢性阻塞性肺疾病、慢性炎症性肺疾病是常见的疑难疾病。增强的或不受调节的TNF-α产生在炎症反应中起重要作用，在炎症性疾病的动物模型中，给予其拮抗剂能阻断慢性和急性反应。许多小分子抑制剂已经证明能够治疗或预防由TNF-α引起的炎症性疾病(有关综述参见Lowe,1998 Exp.Opin.Ther.Patents 8:1309-1332)。这样的一类分子是取代的苯乙基砜，如在美国专利号6,020,358、6,962,940、7,208,526和7,659,302及美国专利公布号2008/0234359中所描述的，所述美国专利和美国专利公布均通过引用其全部结合到本文中。例如，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮(也称为阿普斯特(Apremilast))或其药学上可接受的前药、代谢物、多晶型物、盐、溶剂化物或笼形包合物(clathrate)的(+)对映异构体是一种新型口服多功能免疫调节剂，其特异性地抑制PDE4和抑制由人的类风湿性滑膜细胞自发产生TNF-α，因此缓解实验性关节炎。(McCann等人,Arthritis Res.Ther.2010,12(3):R107)。这种化合物是在加速程序中用于治疗银屑病。

不受理论的限制，2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的(+)对映异构体被认为是(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺，其具有下列结构(化合物A)：