[发明专利]用于促进M2型巨噬细胞极化的细胞因子组合物及其应用

说明书

一种用于促进M2型巨噬细胞极化的细胞因子组合物及其应用，所述细胞因子组合物包括细胞因子M‑CSF、IL‑6和TGF‑β1，三者的质量比为M‑CSF：IL‑6：TGF‑β1＝1‑2：1：1‑2。该组合物可在体外诱导、促进巨噬细胞向M2型极化，获得M2样组织修复巨噬细胞，M2型极化标志物Arg1、Ym1和Fizz1表达量与对照组相比升高4‑40倍；该组合物在体内可促进脑损伤修复，可用于制作治疗脑外伤的药物，进行脑外伤病人预后判断，极具临床价值和应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于促进M2型巨噬细胞极化的细胞因子组合物及其应用。

背景技术

脑损伤主要是由于跌倒、撞击和中风等引起的，成为现代社会引发人类死亡、残疾或影响生活质量的重要原因之一。尤其是交通事故等原因导致的严重脑外伤，是45岁以下人群致死和致残的主要原因。交通事故已经超过艾滋病和结核病成为世界范围内前三位的造成社会疾病负担的病因之一。

脑外伤一个重要特征是，除了原发性脑损伤外还有继发性脑损伤。其通常发生于原发性损伤后的几小时至数月，多种神经化学物质和病理生理应答反应在损伤脑组织中产生一种复杂的微环境，进一步损害神经功能。

目前，关于TBI患者治疗的多个国际多中心临床试验都只获得阴性结果，下一步亟需拓展TBI治疗的新方法。然而，目前仍然没有特异性的治疗脑外伤的有效手段或药物，对于脑外伤修复机制的科学认识尚为薄弱。因此，深入理解促进脑外伤修复的细胞和分子水平的机制，对开发新颖有效的治疗策略和药物极其重要，在促进科学和医疗进步上都具有重要的意义。

脑外伤后，微环境的改变包括多个层面，其中包括血脑屏障的破坏。血脑屏障介于血液和脑组织之间，保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要意义。

脑外伤导致血脑屏障的破坏后，致使脑内外有害物质自由运输，打破脑微环境的平衡，加剧脑损伤。在脑外伤的起始阶段，坏死的组织细胞释放大量的有害物质，如细胞因子、趋化因子、活性氧类以及一些蛋白酶。并且，定居在脑组织中的小胶质细胞被活化后，也产生大量的趋化因子和细胞因子。

一方面，脑外伤部位的炎症反应和血脑屏障的破坏，促进循环血液中大量的免疫细胞被招募到脑损伤部位，并调控免疫细胞的分化。比如血液中单核细胞进入脑损伤处后，受脑部不同微环境变化的影响，可以分化成极具可塑性和异质性的巨噬细胞，包括分化成促炎M1型或抑炎M2样组织修复巨噬细胞。另一方面，分化成不同类型的巨噬细胞释放种类不同的细胞因子，在中枢神经系统修复和再生过程起到不同的作用，即巨噬细胞在决定脑外伤的修复过程中发挥重要作用。这种由巨噬细胞和脑外伤微环境中小胶质细胞或神经细胞产生的细胞因子，以及细胞因子决定巨噬细胞可塑性的双向调控作用，将构成动态的、免疫细胞和脑外伤微环境间的相互作用，是决定脑损伤修复的关键因素。

在脑外伤部位的微环境中，细胞因子的种类繁多，包括白细胞介素、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。众多细胞因子通过旁分泌、自分泌等方式发挥作用，加上多效性、拮抗性、协同性等生理特性，形成了十分复杂的细胞因子调节网络，在调控神经发生、大脑损伤修复过程中发挥重要的作用。

脑损伤起始阶段的急性炎症主要是浸润到脑组织的单核细胞和定居的小胶质细胞向M1型巨噬细胞分化，产生大量的促进炎症的细胞因子(如IL-1b、IL-12、TNF-α)和趋化因子(如CCL2、CXCL9、CXCL10)，对早期清除受损的组织和抵御外界微生物的入侵发挥关键作用，为后期的组织修复提供了条件。一旦受损组织和病原体被清除后，M1相关的炎症反应需要被及时下调。