[发明专利]5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑羧酸酯的合成方法，该合成方法是以3‑溴‑2‑氯‑6‑甲基吡啶为原料开发了两种合成5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑羧酸酯的方法，该两种方法分别为通过先取代后拔氢进攻碳酸酯的方法或者先拔氢进攻碳酸酯后取代的方法，仅通过两步反应即得到目标产物5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑羧酸酯。本发明5‑溴‑6‑甲氧基吡啶‑2‑羧酸酯的合成方法反应路线方便快捷，经济环保，具有巨大的潜在经济价值。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体的说是涉及一种5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯的合成方法。

背景技术

含氮杂环常见于核苷、氨基酸、糖、维生素、生物碱等天然产物中，在药物分子里引入杂环结构，对于改善药物选择性与利用度、脂溶性与水溶性、分子极性都有很大作用，因此含氮杂环属于药物化学家们的心头好。从2015年开始，FDA批准的小分子药物中，含有氮杂环分子的占比很大，而吡啶在所有氮杂环中排名前三，所以吡啶片段化合物的衍生对小分子药物设计具有重要意义，而5-溴-6-甲氧基吡啶-2-乙酸甲酯即是这样一类产品，该化合物吡啶环上带有一个卤素原子，可以通过Suzuki,Ullman等偶联反应连接一个新的片段，而甲酯则可通过胺酯交换或水解后酰胺化做较多的衍生化，因此5-溴-6-甲氧基吡啶-2-乙酸甲酯(cas：1206777-11-8)是一个非常实用的药物中间体。

发明内容

本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯的合成方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯的合成方法，该合成方法是以3-溴-2-氯-6-甲基吡啶为原料开发了两种合成5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯的方法，该两种方法分别为通过先取代后拔氢进攻碳酸酯的方法或者先拔氢进攻碳酸酯后取代的方法，仅通过两步反应即得到目标产物5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯；合成路线如下：

R1，R2包括C1-C6脂肪碳链。

本发明5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯的一种合成方法包括如下步骤：

步骤1：

在250mL圆底烧瓶中加入10g化合物1，化合物1为3-溴-2-氯-6-甲基吡啶，倒入100mL甲醇溶解成澄清溶液，然后再加入10.5g、4.0当量的甲醇钠，在40～65℃温度条件下搅拌16个小时，反应完毕后，减压浓缩除去大部分甲醇，在剩余的反应液中加入100mL水淬灭，用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩干燥后得到8.4g白色固体化合物2，收率80.6％；

步骤2：

在100mL圆底烧瓶中加入0.4g化合物2和0.09g、5.0当量化合物4，化合物4为碳酸甲酯，倒入20mL四氢呋喃溶解成澄清溶液，在干冰丙酮浴下滴加1mL、1.0当量的LDA，滴毕在室温下再搅拌2小时；反应液中加入40mL水淬灭，用60mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩后干燥，柱层析后得到0.28g黄色固体5-溴-6-甲氧基吡啶-2-乙酸甲酯，收率55％。

本发明5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯的另一种合成方法包括如下步骤：

步骤1：

在500mL圆底烧瓶中加入6.7g化合物1和5.0当量的化合物4，化合物1为3-溴-2-氯-6-甲基吡啶，化合物4为碳酸甲酯，倒入150mL四氢呋喃溶解成澄清溶液，然后再加入3.0当量的六甲基硅氮锂，室温下搅拌2个小时，反应完毕后，反应液中加入500mL饱和NH4Cl溶液淬灭，用100mL乙酸乙酯萃取3次，干燥，浓缩得到8.2g黄色固体化合物5，收率95.5％；

步骤2：