[发明专利]一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，提供了一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，该杂质的制备一直是相关技术领域的难点，不是反应路线过长就是收率过低。本发明可实现该杂质简便高效的合成，化合物1经强路易斯酸催化和还原剂反应制得布托啡诺脱环丁基杂质中间体（化合物2），再经环合反应和脱甲氧基反应，不经柱层析纯化，得到高纯度的布托啡诺脱环丁基杂质（化合物4）。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法。

背景技术

酒石酸布托啡诺是美国百时美施贵宝公司开发的一种中枢镇痛药，临床上用于缓解中度至重度痛疼，如术后及癌症等止痛。

药物的杂质含量是衡量药品有效性和安全性的重要标准。药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。研究发现，在酒石酸布托啡诺的制备过程中会产生一种特定杂质：(-)-3,14–二羟基吗啡喃，是一种布托啡诺的脱环丁基杂质化合物，其化学结构式如下：

为了控制药物杂质含量，即将杂质含量限定在一定的范围内，药物质量分析过程中必须选取合适的杂质标准品。布托啡诺脱环丁基杂质目前在市场上无销售，只能合成该类化合物。

目前国内外可查询的文献报道了两条制备布托啡诺脱环丁基杂质的反应路线，如下所示。

路线1：美国专利US3775414

该专利方案以7-甲氧基-1-萘满酮为原料，经过烷基化、还原、保护、脱保护、环氧化、酰化等长达11步反应制得布托啡诺脱环丁基杂质，反应类型复杂，操作繁琐，总收率低至2.9%，实施可行性较低。

路线2：Jour of Org Chem,1984,49,2081-2082

该文献中报道了一种脱氮上基团的方法，研究者按照文献报道方法，设计反应路线如下：

参照文献中报道的脱氮上基团的方法，将布托啡诺和氯甲酸氯乙酯反应，去环丁基甲再使用甲醇回流反应得布托啡诺脱环丁基杂质，研究者实验发现第一步反应存在反应原料较多剩余的情况，第二步反应薄层色谱显示得到少量疑似的目标产物，经后处理萃取洗涤，再柱层析纯化，得到极少量不纯的目标产物，收率仅0.05%，反应收率过低，杂质制备效率不理想。

发明内容

针对上述背景，本发明的目的在于提供一种简便高效的布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法。

本发明采用以下技术方案：设计的合成路线如下：

一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，所述方法包括以下的步骤：

a. 在还原剂存在下，将(1R,9R,10S)-N-环丁基甲酰基-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉溶解在四氢呋喃中，在强路易斯酸催化下进行反应；

b. 将反应液淬灭，减压浓缩干后加水，用有机溶剂萃取分液，水相用无机碱调节pH后，再用有机相溶剂萃取分液和浓缩干，得到高纯度产物(1R,9R,10S)-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉；

c. 将上步所得高纯度产物与络合试剂络合，然后在磷酸、五氧化二磷存在下进行环合反应得到(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃；

d. 将上步所得的(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃不经分离与氢溴酸反应，用无机碱中和，二氯甲烷萃取分液，有机相经浓缩和精制得到(-)-3,14–二羟基吗啡喃。