[发明专利]一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法

权利要求书

1.一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，所述杂质化合物为(-)-3,14–二羟基吗啡喃，所述方法包括如下步骤：

a. 在还原剂存在下，将(1R,9R,10S)-N-环丁基甲酰基-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉溶解在四氢呋喃中，在强路易斯酸催化下进行反应；

b. 将反应液淬灭，减压浓缩干后加水，用有机溶剂萃取分液，水相用无机碱调节pH后，再用有机相溶剂萃取分液和浓缩干，得到高纯度产物(1R,9R,10S)-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉；

c. 将上步所得高纯度产物与络合试剂络合，然后在磷酸、五氧化二磷存在下进行环合反应得到(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃；

d. 将上步所得的(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃不经分离与氢溴酸反应，用无机碱中和，二氯甲烷萃取分液，有机相经浓缩和精制得到(-)-3,14–二羟基吗啡喃，

其中，步骤a中所述还原剂选自氢化铝锂、硼烷二甲硫醚和硼烷四氢呋喃的一种或多种，所述强路易斯酸选自三氯化铝、四氯化钛和三氟化硼四氢呋喃中的一种或两种，步骤c中所述络合试剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚。

2.根据权利要求1所述的制备方法，步骤b中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯中的一种或两种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，步骤b或d中所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠的一种或两种；调节pH范围控制8～10。

4.根据权利要求1所述的制备方法，步骤d中所述精制，精制溶剂选自乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或两种。

5.一种布托啡诺脱环丁基杂质化合物的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：

a.将重量比0.05～0.1倍的强路易斯酸催化剂和(1R,9R,10S)-N-环丁基甲酰基-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉溶于四氢呋喃中，再加入摩尔比为(5.0～10.0）：1的还原剂，控制温度50℃～60℃，搅拌反应4h～8h；

b. 将反应液降温至0～10℃滴加入5～20倍重量比的淬灭剂淬灭，加毕，浓缩干，加入5～15倍水，再加入15～30倍的萃取溶剂将反应液中除目标产物外的其他组分萃取到有机相中，分层后剩余的水相再使用无机碱调节pH至8～10，再使用15～30倍的萃取溶剂萃取，有机相浓缩干即得高纯的(1R,9R,10S)-9,10-二羟基-1-对甲氧基苄基-十氢异喹啉；

c. 将上步所得化合物2和(3.0～5.0）：1的络合试剂络合后浓缩干，再加8～15倍的磷酸以及4～6倍的五氧化二磷80～100℃环合反应5～10h，使用氨水调节pH至中性后加二氯甲烷萃取分液，有机相经浓缩得(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃；

d. 将(-)-14–羟基-3-甲氧基吗啡喃与10～20倍氢溴酸在100～110℃温度下反应1.0～3.0h，降温后用无机碱中和，二氯甲烷萃取分液，有机相浓缩干，加入精制溶剂在50～70℃下打浆精制1～3h，冰浴降温后过滤，真空干燥得目标化合物(-)-3,14–二羟基吗啡喃；

其中，步骤a中所述还原剂选自氢化铝锂、硼烷二甲硫醚和硼烷四氢呋喃的一种或多种，所述强路易斯酸选自三氯化铝、四氯化钛和三氟化硼四氢呋喃中的一种或两种，步骤c中所述络合试剂为硼烷四氢呋喃或硼烷二甲硫醚。