[发明专利]一种α-一氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法

说明书

本发明涉及α‑一氘代胺类化合物及用于制备α‑一氘代胺类化合物的一种肟类化合物的还原氘化方法，其特征在于通式(1)所示的肟类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂在有机溶剂I中反应生成通式(2)所示的α‑一氘代胺类化合物；任选地，将通式(2)化合物加入有机酸和/或无机酸‑有机溶剂溶液得到通式(2)的铵盐。本发明解决现有技术中α‑一氘代胺类化合物制备方法需要采用昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂或者昂贵易燃的金属氘化物，且产生毒副产物的缺陷。

技术领域

本发明涉及α-一氘代胺、氘代药物及用于合成α-一氘代胺类化合物的一种肟类化合物的还原氘化方法。

背景技术

在科学研究中，氘代有机化合物目前被广泛用作生物探针、质谱内标以及研究化学反应机理(Angew.Chem.,Int.Ed.2018,57,1758–1784)。此外，氘标记的药物及活性分子由于氘动力学同位素效应(DKIE)更加稳定，在药代动力学特征的改善、代谢毒性的减少以及药物活性的提升中有着巨大的潜力。这使得氘代药物研发成为了近期的热门领域(J.Med. Chem.2019,62,5276-5297)。在药物代谢过程中，手性中心含有酸性质子的药物分子的手性中心容易发生构型转换以及外消旋化，从而导致药效减弱甚至毒性增加。由于C-D键相比C-H键更为稳定，手性中心氘代的药物具有更加稳定的构型，减少体内外构型转换以及外消旋化，从而保证药效(DOI:10.1021/acsmedchemlett.0c00052)。手性胺是重要的药物中间体，所以氘代手性胺的制备对于合成手性中心被氘代的药物具有重要意义。

目前主要有两种方法合成α-一氘代胺：(1)氢氘交换的方法：传统的酸/碱催化体系适用范围窄，条件苛刻，氘代率也比较低。使用Ru做催化剂氢氘交换时，会有副产物的形成，并且区域选择性比较差(European J.Org.Chem.2016,2016,4230–4235)。(2)使用含氘还原剂，比如NaBD₄和LiAlD₄，该方法区域选择性好、氘代率高，但是化学选择性差、试剂昂贵且安全性问题都值得重视(Org.Lett.2003,5,3555–3558)。

发明内容

为了解决现有技术中α-一氘代胺类化合物制备中存在的氘代率低、区域选择性差、化学选择性差、试剂昂贵等缺陷，本发明建立了一种基于单电子转移还原氘化反应的肟类化合物的还原氘化方法用于制备如通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物，并以其为合成砌块合成了氘代农药分子吡螨胺。该方法操作简单、条件温和、底物适用范围广、化学选择性好。

上述如通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于：通式(1)所示的肟类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂在有机溶剂I中反应生成通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物；

任选地，将通式(2)化合物加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式(2)的铵盐。

通式(1)中，R¹选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；R²选自氢或甲基；R¹中所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、三氟烷基、氰基。

所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物。

一种如通式(2)所示的α-一氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1：将反应器进行氩气保护后，恒温处理，加入有机溶剂I配成的二价镧系过渡金属化合物溶液；

步骤2：将肟类化合物和有机溶剂I配制成溶液后加入反应器中；

步骤3：将氘供体试剂加入反应器；

步骤4：将混合溶液搅拌一定时间后，淬灭反应；