[发明专利]赖诺普利制剂

说明书

本文提供了稳定的赖诺普利口服液体制剂。本文还提供了使用赖诺普利口服液体制剂治疗包括高血压、心力衰竭和急性心肌梗死在内的某些疾病的方法。

本申请是申请日为2016年10月28日、申请号为201680077446.1、发明名称为“赖诺普利制剂”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2016年10月28日、申请号为PCT/US2016/059348)的分案申请。

交叉引用

本申请要求2015年10月30日提交的美国临时申请序号62/249,011和2015年11月6日提交的美国申请序号14/934,752的权益，这两份申请的内容均通过引用以其全文并入本文。

背景技术

在许多国家，高血压或高血压病是严重的健康问题。据国家心血肺研究所(National Heart Blood and Lung Institute)统计，仅美国就有约三分之一的成人患有高血压。倘若不加控制，高血压被认为是包括冠心病、心肌梗死、充血性心力衰竭、中风和肾功能衰竭在内的心血管和其他疾病的重大危险因素。高血压分为原发性(基本)高血压或继发性高血压。原发性高血压没有已知病因，可能与一些环境、生活方式和遗传因素如应激、肥胖、吸烟、不活动和钠摄入有关。继发性高血压可能由药物或外科手术引起，或者由肾脏、心血管或内分泌系统异常所引起。

许多抗高血压药物可用于治疗高血压。抗高血压药的各种治疗类别包括α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻滞剂、降血压药、盐皮质激素类拮抗剂、中央α-激动剂、利尿剂和肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂(包括血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂)。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂抑制血管紧张素转化酶(ACE)，后者是一种催化血管紧张素I转化为血管紧张素II(一种参与调节血压的有效血管收缩剂)的肽基二肽酶(peptydyl dipeptidase)。

赖诺普利(Lisinopril)是一种属于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂类药物的药物。赖诺普利的IUPAC名称为N²-[(1S)-1-羧基-3-苯基丙基]-L-赖氨酰基-L-脯氨酸。其结构式如下：

赖诺普利目前以口服片剂(例如，)的形式施用。除了治疗高血压之外，赖诺普利片剂还已用于治疗心力衰竭和急性心肌梗死。

发明内容

本文提供了赖诺普利口服液体制剂。在一方面，该赖诺普利口服液体制剂包含(i)赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)甜味剂木糖醇，(iii)包含柠檬酸的缓冲液，(iv)防腐剂苯甲酸钠，以及(v)水；其中该制剂的pH为约4至约5；且其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。

在一些实施方案中，所述赖诺普利为赖诺普利二水合物。在一些实施方案中，所述制剂进一步包含调味剂。在一些实施方案中，所述制剂进一步包含第二甜味剂。在一些实施方案中，该第二甜味剂为糖精钠或三氯蔗糖。在一些实施方案中，pH约为4.9。在一些实施方案中，该制剂在约25±5℃下稳定至少18个月。在一些实施方案中，该制剂在约25±5℃下稳定至少24个月。在一些实施方案中，所述缓冲液进一步包含柠檬酸钠。

在一些实施方案中，赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量为约0.8至约1.2mg/ml。在一些实施方案中，木糖醇的量为约140至约160mg/ml。在一些实施方案中，所述缓冲液中柠檬酸的量为约0.5至约1.2mg/ml。在一些实施方案中，所述缓冲液中柠檬酸钠的量为约1.2至约1.7mg/ml。在一些实施方案中，苯甲酸钠的量为约0.5至约1.2mg/ml。

在一方面，所述赖诺普利口服液体制剂包含(i)约1mg/ml赖诺普利或其药学上可接受的盐或溶剂化物，(ii)约150mg/ml甜味剂木糖醇，(iii)包含约0.86mg/ml柠檬酸的缓冲液，(iv)约0.8mg/ml防腐剂苯甲酸钠；以及(v)水；其中该制剂的pH为约4至约5；且其中该制剂在约25±5℃下稳定至少12个月。