[发明专利]一种8-羟基-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸的合成方法

说明书

本发明提供一种制备8‑羟基‑2，2，14，14‑四甲基十五烷二酸的合成方法，其包括将化合物III和化合物IV经加成反应得到化合物II的步骤。该方法原料价廉易得，步骤短，可大幅降低生产成本；操作简单，便于工业化生产；各步反应产物质量可控，所得产品纯度高，单杂小。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种8-羟基-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸的合成方法。

背景技术

8-羟基-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸(Bempedoic Acid)，简称为ETC-1002，是一种新型的ATP柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂。其由Esperion Therapeutic Inc公司首次开发上市，是一种非常重要的非他汀类降血脂药物。与他汀类药物相同，均是通过调节LDL-C水平来达到降低血脂和其他心血管疾病风险的目的。

Bempedoic Acid结构如下：

现有技术中报道了下述Bempedoic Acid的合成方案：

该方案以异丁酸乙酯和1，5-二溴戊烷为起始原料，经过与LDA反应后得到7-溴-2，2-二甲基庚酸乙酯；然后再与对甲基苯磺酰甲基异腈(Tosmic)，浓盐酸反应得到8-氧代-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸二乙酯；得到的乙酯在乙醇和水的体系中碱解，酸化后得到8-氧代-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸；最后将底物用硼氢化钠还原即可得到目标产物Bempedoic Acid。该途径中使用到了气味大且易致敏的原料Tosmic，对工厂生产工人的危害比较大；而且在盐酸水解步骤中可能会产生基因毒性杂质(对甲基苯磺酰衍生物)，对API的精制要求比较高。

另有现有技术提到了如下合成途径：

该途径中以异丁酸乙酯和1，4-二溴丁烷为初始原料，在LDA作用下得到6-溴-2，2-二甲基己酸乙酯；然后6-溴-2，2-二甲基己酸乙酯在碱存在下与1，3-丙酮二羧酸二乙酯反应，进而通过脱羧反应后得到8-氧代-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸；再经硼氢化钠还原后得到Bempedoic Acid。然而这种方法中用到的原料1，3-二酮二羧酸二乙酯本身会有不同的同分异构体，导致下游产品中会有多种同分异构体；且在脱羧的过程中由于有4个羧基，导致产生的杂质数量很多，无形中增加了分析部门的工作量，且生产不便。

发明内容

针对现有工艺中存在的问题，本发明提供了一种Bempedoic Acid的新合成方案，该方案原料价廉易得，步骤短，可大幅降低生产成本；操作简单，便于工业化生产；各步反应产物质量可控，所得产品纯度高，单杂小。

具体地，本发明提供一种制备8-羟基-2，2，14，14-四甲基十五烷二酸的方法，其包括将化合物III和化合物IV经加成反应得到化合物II的步骤：

其中，

R₁选自烷基、烯基、环烷基、芳基以及杂环基；

M为金属或卤化金属；

R₂和R₃各自独立地为卤素或者含有氧、硫或氮的离去基团。

在一些实施方案中，R₁选自C_1-6烷基，例如甲基或乙基。在一些实施方案中，所述金属为镁、铜、锌、汞、锂、银、铬或钯。在一些实施方案中，化合物III为在一些实施方案中，化合物IV选自光气及其衍生物(例如三光气)和1，3-二甲氧基-1，3-二甲基脲。