[发明专利]一种多取代噻唑-2(3H)-酮化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种多取代噻唑‑2(3H)‑酮化合物的制备方法。这种方法以二苯甲酰甲烷和硫氰酸钾为底物合成了一系列多取代噻唑‑2(3H)‑酮化合物。该方法无需金属催化剂的加入，以氧气作为氧化剂，绿色环保，容易实现工业化生产。同时，该方法具有反应条件温和，操作简单，底物兼容性好，产率高，原子经济性高等特点。本发明所提出的多取代噻唑‑2(3H)‑酮化合物的制备方法为寻找具有更好药理活性的噻唑酮类化合物提供了可能。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代噻唑-2(3H)-酮化合物的制备方法。

背景技术

噻唑-2(3H)-酮化合物是一类含有羰基的噻唑类化合物，羰基的存在使其具有更加优异的生物活性。多取代噻唑-2(3H)-酮化合物具有杀菌、消炎、抗病毒、抗癌、治疗慢性阻塞性肺疾病等多种重要的生物活性。例如：吡格列酮¹是一种含有噻唑-2(3H)-酮核心单元结构的药物，这种药物是食品和药物管理局批准的2型糖尿病药物。西贝奈迪²可以用于改善呼吸系统疾病患者的睡眠质量，是一种有效的治疗呼吸道疾病的药物。多取代噻唑-2(3H)-酮化合物良好的生物活性，使该类化合物具有重要的研究和应用价值，受到相关领域科研工作者的广泛关注。

由于噻唑-2(3H)-酮化合物具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注。目前关于苯并噻唑-2(3H)-酮化合物的合成方法有较多的报道，但是关于4,5-二取代的噻唑-2(3H)-酮化合物合成方法的报道较少。列举如下：

2007年，Yihua Zhang³报道了合成苯并噻唑-2(3H)-酮化合物的方法。该方法以(2-碘苯基)氨基甲酸乙酯和硫化钠为底物，经历两个步骤合成最终产物。首先，在碘化亚铜催化的条件下，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，80℃反应10个小时，之后在反应体系中加入乙酸，130℃反应36小时。该反应以硫化钠为硫源通过环化反应合成了一系列苯并噻唑-2(3H)-酮化合物，但是该反应需要经历两个步骤，反应时间较长，需要用到过渡金属催化剂，不符合经济环保的理念。

2018年，Bo Yu⁴课题组开发了一种用二氧化碳作为碳源与邻氨基苯硫酚进行反应合成苯并噻唑-2(3H)-酮化合物的方法。该反应以DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)为催化剂，无需使用金属催化剂和添加剂，在150℃的条件下反应24小时即可得到最终产物，产率很高。但是该反应需要在5MPa二氧化碳的条件下进行，反应操作较为复杂，存在安全隐患，并且不利于工业化生产。

2018年，Ning Zhu⁵课题组以双(2-氨基苯基)二硫和COS(羰基硫)为底物，合成了一系列苯并噻唑-2(3H)-酮化合物。该反应以氢氧化钠作为促进剂，在室温条件下反应1.5小时即可反应完全，操作简单，反应时间短，产率较高。但是该反应最大的弊端在于COS的使用，COS是一种高毒性的易燃气体，燃烧生成有毒的二氧化硫气体，与空气混合容易爆炸，与水反应能生成硫化氢气体。因此，这种合成苯并噻唑-2(3H)-酮化合物的方法危险性较高，难以实现工业化生产。

2014年，Klaus Banert⁶课题组报道了一种以烯丙基异硫氰酸酯和N,N-二取代羟胺为底物合成5-取代噻唑-2(3H)-酮化合物的方法。该反应通过N,N-二取代羟胺对烯丙基异硫氰酸酯的亲核进攻环化合成5-取代噻唑-2(3H)-酮化合物，该反应所用条件温和，操作简单。但是该反应在生成5-取代噻唑-2(3H)-酮化合物的同时也生成了噻唑类化合物，使得产率较低，底物兼容性较差。