[发明专利]用于治疗骨髓增生性赘生物的鲁索利替尼与INCB057643的组合

说明书

本申请涉及使用JAK1/JAK2抑制剂鲁索利替尼与BET蛋白抑制剂2,2,4‑三甲基‑8‑(6‑甲基‑7‑氧代‑6,7‑二氢‑1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶‑4‑基)‑6‑(甲基磺酰基)‑2H‑1,4‑苯并噁嗪‑3(4H)‑酮组合进行的骨髓增生性赘生物的治疗，其中所述组合具有出乎意料的协同作用。

优先权声明

本申请要求2020年6月3日提交的美国临时专利申请号63/034,214的优先权，所述专利申请的整体以引用的方式并入本文。

技术领域

本申请涉及使用JAK1/JAK2抑制剂鲁索利替尼(ruxolitinib)与BET蛋白抑制剂2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮组合进行的骨髓增生性赘生物的治疗，其中所述组合具有出乎意料的协同作用。

背景技术

化合物1是溴结构域和外末端结构域(BET)蛋白中存在的酰基结合溴结构域的小分子抑制剂。四个家族成员(BRD2、3、4、T)通过结合乙酰化的组蛋白和募集转录起始和延伸复合物来促进转录，从而充当染色质和转录激活之间的联系(参见Shi,J.和Vakoc,C.R.,“The Mechanisms Behind the Therapeutic Activity of BET BromodomainInhibition”Molecular Cell 2014；54,728-736，其以引用的方式整体并入本文)。

BRD4(并且偶尔是BRD3)基因是产生称为“NUT中线”癌的鳞状细胞癌的侵袭性亚型的染色体易位的组分。这些中线癌由产生BRD4-NUT癌基因的t(15；19)易位定义。所得的融合蛋白由N-末端的BRD4和C-末端的NUT(睾丸核蛋白)组成。通过RNA沉默或小分子抑制剂从染色质中除去这种蛋白质会导致这些癌中的分化和生长停滞(参见Filippakopoulos,P.等人,Selective Inhibition of BET Bromodomains.Nature 2010；468,1067-1073，其以引用的方式整体并入本文)。

BET蛋白被认为通过促进癌基因(诸如c-myc等等)的转录来发挥增殖作用。BRD4抑制性化合物已经在多发性骨髓瘤模型中显示出可防止BRD4与染色质缔合，包括c-myc启动子上。这种解离导致c-myc表达水平降低和细胞活力降低(参见Delmore,J.E.等人,“BETBromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-MYC”Cell 2011；146,904-917，其以引用的方式整体并入本文)。最近发现，BRD4结合至“超级增强子”，“超级增强子”是在细胞命运和存活必需的基因内的大量转录调控元件。一个实例存在于多发性骨髓瘤中，其中c-myc基因被发现具有由BRD4结合的超级增强子区域，从而产生高水平的c-myc转录(参见Loven,J.等人,“Selective Inhibition of Tumor Oncogenes byDisruption of Super-Enhancers”Cell 2013；153,320-334，其以引用的方式整体并入本文)。

MPLW515L突变存在于一小部分的具有费城(Philadelphia)染色体阴性骨髓增生性赘生物(MPN)的患者中。这种突变导致JAK2的组成型激活，从而导致通过其下游靶标进行的信号传导增强以及随后的细胞增殖水平提高。由于JAK/STAT信号传导途径和由BET蛋白转录调控的炎性途径之间有很多重叠，MPN中的BET和JAK抑制剂的组合可以形成新治疗方案的基础。

因此，需要新型疗法来改善患者的结果。本申请针对这种需求和其它需求。

发明内容