[发明专利]用于治疗ALK阴性癌症和浆细胞介导的疾病的ALK抑制剂

说明书

本发明提供了治疗对象的ALK阴性/LTK阳性癌症的方法，包括向对象施用药学上有效剂量的线性ALK抑制剂。本发明在治疗多发性骨髓瘤包括蛋白酶体抑制剂耐药的多发性骨髓瘤方面具有特殊用途。

本发明提供线性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，用于治疗人类ALK阴性和白细胞酪氨酸激酶(LTK)阳性癌症(ALK^NegLTK^Pos靶细胞)。本发明还提供线性ALK抑制剂，用于治疗人类浆细胞介导的疾病，其特征为ALK阴性和LTK阳性浆细胞。根据本发明治疗的浆细胞介导的疾病尤其可以是以产生自身抗体为特征的自身免疫疾病。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，属于胰岛素受体超家族。在健康成年人中，ALK蛋白仅在中枢神经系统低水平表达(Pulford等人，Blood 89:1394-1404,1997)。然而，正如HallbergPalmer,2016(Annals of Oncology 27(Supplement 3):iii4-iii15)所综述，许多癌症中都有异常ALK表达的报道。据报道，ALK融合蛋白在几种癌症中表达。已发现ALK与多种蛋白质形成融合，尤其包括NPM(在例如间变性大细胞淋巴瘤中)和EML4(在例如非小细胞肺癌(NSCLC)中)。致瘤ALK融合包括ALK蛋白的激酶结构域，并且与配体无关(即ALK结构域具有组成性活性)。ALK介导的瘤形成的其他机制也已被确定：全长ALK基因的点突变已被报道，特别是在神经母细胞瘤中；据报道，在几种肿瘤类型中也有全长ALK的过表达。

ALK抑制剂广泛用于治疗ALK^Pos癌症，即以任何形式表达ALK的癌症。例如，WO2009/126154和WO 2010/002655公开了用于治疗由ALK介导的病况(尤其是由ALK介导的癌症)的三嗪和嘧啶衍生物。获准用于癌症治疗的首个ALK抑制剂是克唑替尼，其于2011年获准用于治疗ALK^Pos NSCLC。此后，许多其他ALK抑制剂也被批准用于相同的适应症，包括色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼。色瑞替尼在WO 2008/073687中首次披露。

本发明提供了已知ALK抑制剂的新用途。本发明包括提供用于治疗人类ALK^NegLTK^Pos癌症的ALK抑制剂。还包括提供治疗浆细胞介导的疾病的ALK抑制剂，该疾病的特征是浆细胞为ALK^NegLTK^Pos。白细胞酪氨酸激酶(LTK)是一种内质网(ER)驻留受体酪氨酸激酶，调节ER的输出(Centonze等人,Journal of Cell Biology 218(8):2470-2480,2019)。本发明人已证明LTK在蛋白质稳态(proteostasis)中起着重要作用。

蛋白质稳态一方面包括新生蛋白质的合成和运输，另一方面包括错误折叠蛋白质的降解。蛋白质稳态的生物合成和降解部分高度互连，形成所谓的蛋白质稳态网络。ER是蛋白质稳态的主要场所，配备有各种控制系统，可以感知和响应蛋白质组的不平衡。当错误折叠的蛋白质积累时，三种ER驻留跨膜蛋白(IRE1、ATF6和PERK)被激活，导致未折叠蛋白反应(UPR)的诱导。UPR一方面增加ER折叠和处理蛋白质的能力，但也刺激末端错误折叠的蛋白质的蛋白酶体降解。因此，UPR可被称为蛋白质稳态网络的自动调节过程。当错误折叠的蛋白质离开ER进入降解区时，正确折叠的分泌蛋白质将ER留在COPII载体中，该载体形成于称为ER出口位点(ERES)的特殊区域。虽然对错误折叠蛋白质的适应性反应已经相当清楚，但对感知折叠蛋白质负荷并通过调节ERES作出反应的等效机制知之甚少。

本文证实LTK可对分泌性载量作出响应，并调节ER的分泌能力，从而使其成为蛋白质稳态网络中的调节节点。因此，LTK代表蛋白质稳态网络生物合成部分的靶点，有可能成为治疗以过度蛋白质分泌为特征的疾病的靶点。许多癌症的特征在于高水平的蛋白质分泌(分泌过多)，并表现出对蛋白质稳态机制的高度依赖性。某些浆细胞介导的疾病，包括自身免疫疾病，也以浆细胞、浆母细胞或其前体的蛋白(抗体)分泌过多为特征。