[发明专利]分散在聚合物基质中的吡唑化合物的药物组合物

说明书

分散在聚合物基质中的吡唑化合物的药物组合物和使用其治疗特应性皮炎的方法。

背景技术

WO 2018/108969公开了式I化合物，其为选择性Janus激酶(JAK)抑制剂，并且因此可用于治疗JAK介导的疾病，例如特应性皮炎、关节炎和癌症。具体地，公开了1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺(I)。

在cIL-31诱导的瘙痒研究中，相对于安慰剂，式(I)化合物显著抑制瘙痒，并且程度与奥拉替尼相似。是用于治疗狗的特应性皮炎的市售产品。还公开了通过口服施用化合物(I)治疗特应性皮炎的方法。

WO 2013/041042公开了吡唑甲酰胺作为Janus激酶抑制剂，其可用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和癌症。该公开的化合物具有下式：

特应性皮炎(AD)是复发性瘙痒症和慢性炎症性皮肤病，其特征在于人的免疫系统失调和表皮屏障异常。特应性皮炎的病理学和免疫学属性已经成为广泛研究的主题[综述于Rahman等，InflammationAllergy-drug target 10:486-496(2011)和Harskamp等，Seminar in Cutaneous Medicine and Surgery 32:132-139(2013)]。特应性皮炎也是伴侣动物，尤其是狗中的常见病症，据估计其患病率为犬科动物群体的大约10-15％。狗和猫的特应性皮炎的发病机理[综述于Nuttall等，Veterinary Records 172(8):201-207(2013)]显示出与人的特应性皮炎的发病机理明显的相似性，其中包括多种免疫细胞的皮肤浸润和CD4⁺Th2极化细胞因子环境，包括占多数的IL-4、IL-13和IL-31。此外，IL-22涉及过度上皮增殖，导致特应性皮炎特有的表皮增生。

申请人已发现，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)聚合物基质中式(I)化合物的分散体导致式(I)化合物的生物利用度提高。

发明内容

本发明的一个实施方案是药物组合物，其包含分散在HPMCAS聚合物基质中的药学上有效量的1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺；和药学上可接受的载体。

本发明的另一个实施方案是治疗特应性皮炎的方法，其包括向有需要的动物口服施用有效量的上述药物组合物。

另一个实施方案是制备药物组合物的方法。

附图说明

图1-测定无定形固体分散体(ASD)中存在的无定形化合物的量的粉末X射线衍射(PXRD)。

图2–证实醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)中式(I)化合物的无定形固体分散体的生物利用度的药代动力学(PK)研究。

图3-在体外筛选中评估几种抗成核聚合物维持式(I)化合物的能力。

发明详述

申请人已经开发了具有化学式(I)化合物1-[(3R,4S)-4-氰基四氢吡喃-3-基]-3-[(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)氨基]吡唑-4-甲酰胺的制剂，式(I)化合物：