[发明专利]可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物

说明书

本发明涉及可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，涉及用于制备可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物的方法，涉及可生物降解的半结晶的相分离的热塑性多嵌段共聚物的用途，并且涉及用于将至少一种生物活性化合物递送至宿主的组合物。本发明的可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物包含至少一个无定形可水解预聚物(A)链段和至少一个半结晶可水解预聚物(B)链段，其中，‑所述多嵌段共聚物在生理条件下的T_g为37℃或更低，并且T_m为50℃至110℃；‑所述链段通过多官能扩链剂连接；‑所述链段在聚合物链上随机分布；并且‑所述预聚物(B)链段包含X‑Y‑X三嵌段，其中Y是聚合引发剂，并且X是嵌段长度表示为7或更多个对二氧环己酮单体单元的聚(对二氧环己酮)链段。

背景技术

本发明涉及可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物，涉及用于制备可生物降解的相分离的热塑性多嵌段共聚物的方法，涉及可生物降解的半结晶的相分离的热塑性多嵌段共聚物的用途，并且涉及用于将至少一种生物活性化合物递送至宿主的组合物。

肽和蛋白质，统称为多肽，在所有生物过程中发挥关键作用，并且近年来作为药物候选物受到越来越多的关注。肽和蛋白质药理学的快速进步以及通过重组DNA技术(以及其他技术)大规模产生这些化合物，激发了对这些化合物的极大兴趣。遗憾的是，肽和蛋白质的开发远远超过了使用方便且有效的递送系统全身或局部递送这些化合物的能力。

在过去的十年中，可生物降解的聚合物在用于全身或特定部位药物递送的长效肠胃外控释系统中的应用受到越来越多的关注。可生物降解的控释制剂可显著改善治疗性化合物的药代动力学。这对于慢性疾病的治疗和具有窄治疗窗的化合物特别重要，因为可降低全身血浆浓度并且同时降低不期望的副作用。另外，许多新的生物活性化合物具有短的半衰期，需要频繁注射以达到治疗有效的血浆水平。与用于肠胃外施用的生物活性化合物的频繁给药方案相关的患者依从性和高成本提高了对可生物降解的肠胃外持续释放剂型的兴趣。

聚(D,L-乳酸)(poly(D,L-lactic acid)，PDLLA)以及乳酸和乙醇酸的共聚物(也称为PLGA共聚物)，是用于肠胃外持续释放贮库型制剂(depot formulation)的最广泛应用的可生物降解的聚合物。PLGA共聚物已成功用于开发小分子(例如利培酮(risperidone))和治疗性肽(例如亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)或奥曲肽(octreotide))的持续释放贮库型制剂。

然而，PLGA聚合物具有限制其使用以及使其不太适合于递送多肽的数个缺点。首先，PLGA共聚物是相对疏水的聚合物，并且不能为包封的蛋白质提供最佳环境。蛋白质可吸附至聚合物，导致缓慢且不完全的释放、蛋白质去折叠和/或聚集。其次，调节较大的生物活性化合物(例如包封的多肽)的释放的能力被限制，因为这样的化合物通过相对刚性且不可溶胀的PLGA基质的扩散可忽略不计。因此，从PLGA共聚物中释放蛋白质取决于通过基质中存在的孔的扩散和基质的降解。通常，包封的蛋白质保持包埋在聚合物基质中，直至聚合物基质降解到如下程度：其失去其完整性或溶解，导致通常针对基于PLGA的贮库型制剂获得的双相或三相降解依赖性释放曲线。最后，在PLGA共聚物降解期间，形成了在刚性且不可溶胀的PLGA基质中累积的酸性部分，这导致了在聚合物基质中形成酸性微环境，其中原位pH可低至1至2。在这样的酸性条件下，包封的蛋白质可形成聚集体，导致蛋白质释放不完全。此外，低pH可对包封的肽或蛋白质的结构完整性和生物活性具有有害影响，这可能导致治疗效力降低和免疫原性增强。已经报道了蛋白质和肽的化学修饰，例如酰化和加合物形成。

因此，需要更适合于蛋白质递送的可生物降解的聚合物。然而，PLGA和相关聚合物的优点之一是其具有已证实的临床使用追踪记录，并且通常被认为具有高度的生物相容性，并且因此，由于风险减轻的原因，已被制药公司用于开发其活性化合物的贮库型制剂。因此，期望新的可生物降解的聚合物蛋白质递送系统由聚合物设计，这些聚合物由公知的、生物学上安全的且临床上可接受的单体构成。