[发明专利]SGLT-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途

说明书

本发明涉及至少一种SGLT‑2抑制剂在非人哺乳动物(优选反刍动物)中，优选用于使非人哺乳动物(优选反刍动物)停奶的用途，以及相应的方法，例如改善和/或促进非人哺乳动物(优选反刍动物)的停奶的方法，该方法包括向该非人哺乳动物(优选反刍动物)施用至少一种SGLT‑2抑制剂。

技术领域

本发明涉及医学领域，具体涉及兽医医学领域。本发明涉及一种或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式在非人哺乳动物(优选反刍动物，更优选一种反刍动物)的停奶中的用途。

发明背景

奶牛(dairy cow)的泌乳期通常为大约10个月。在这段泌乳期之后，动物通常会突然停止产奶，乳房中积聚的乳汁背压是乳腺细胞复旧(involution)停止产奶的重要刺激因素。停奶期(dry period)的开始对反刍动物的健康是一个挑战。

停奶(drying off)后乳房充血(udder engorgement)和疼痛和/或乳汁渗漏可能导致乳房内微生物感染和乳腺炎，特别是在产奶量高的奶牛(dairy cattle)中是一种威胁。在停奶时产奶量超过12.5kg，每增加5kg奶产量，乳房内感染的几率就会增加至少77％。

与其它物种一样，钠-葡萄糖偶联转运蛋白2(SGLT-2)主要在牛肾中表达。然而，它在牛乳腺、肝、肺、脾、肠和骨骼肌中的表达水平较低。从妊娠晚期到泌乳早期，SGLT-2在牛乳腺中的表达增加10倍以上(Zhao FQ等人,J.Dairy Sci.,2005,88:2738-2748)。但SGLT在乳腺中的生理作用仍有待研究(Zhao FQ,J Mammary Gland Biol Neoplasia 2014,19:3-7)。

当前的技术水平是“良好管理”，即逐渐/渐渐停止挤奶和/或减少饲料。这些操作需要几天才能产生效果，因此大多数情况下为了方便不会采用这些管理工具，但是这样奶牛就会遭受突然停奶。

此外，这些良好管理操作也具有明显的缺点。逐渐停止挤奶确实增加体细胞计数，即牛奶价格最终会受到商业惩罚。间歇性乳房充血显然也会引起不适和压力。关于对乳汁渗漏和/或乳房内感染发生率的影响存在争议。同样，限制进食也会引起压力和不适。此外，关于对乳汁渗漏的影响以及由此产生的乳房内感染的风险，也存在争议性的报道。更重要的是，为有效降低产奶量而需要进行几天的限制进食显然会引起能量负平衡。如果这种情况持续几天，则血液非酯化脂肪酸(NEFA)和酮体的增加甚至可能诱发“脂肪肝综合征”和/或损害一般免疫状态。此外，除上述情况外，突然停奶和疼痛的乳房充血也会引起压力，并且众所周知，压力会增加动物对感染的易感性，从而增加停奶期开始时乳房内感染的风险。因此，停奶期的母牛容易患乳腺炎/子宫炎。例如，亚临床型乳腺炎或亚临床型酮病通常未被识别，但甚至可能对长期——即后续生殖周期/生育能力和产奶量和/或奶质量——产生负面影响。

可以使用具有催乳素抑制作用的药物，如卡麦角林。卡麦角林是合成的麦角衍生物，其是D2受体的强效多巴胺受体激动剂。它作用于垂体中催乳素产生细胞的多巴胺受体，抑制催乳素的产生。因此，施用卡麦角林引发产奶量减少，从而减少停奶时乳房充血和乳房内压力。卡麦角林在一些国家注册用于奶牛，通过减少产奶量来辅助突然停奶，减少停奶时的乳汁渗漏，减少停奶期间新发乳房内感染(IMI)的风险，并减少不适感。然而，由于严重的不良反应(包括几头奶牛死亡)，2016年暂停了卡麦角林在欧盟的上市许可。

其它的现有技术如下：

Bertulat S等人(J Dairy Sci 2017,100(4):3220-3232)描述了停奶时单次注射卡麦角林对高产奶量奶牛乳房特征的影响。

EP 2 349 272 B1涉及一种包含卡麦角林的兽医学组合物，其用于在妊娠的反刍动物中诱导泌乳枯竭和促进乳房复旧。

EP 2 675 527 B1涉及一种包含卡麦角林的兽医学组合物以特定剂量方案施用于反刍动物的用途。