[发明专利]治疗肺动脉高血压的方法在审

专利信息
申请号: 202080081138.2 申请日: 2020-11-27
公开(公告)号: CN114728002A 公开(公告)日: 2022-07-08
发明(设计)人: 亚力山德罗·马雷斯塔;洛伊克·佩舍内 申请(专利权)人: 埃科特莱茵药品有限公司
主分类号: A61K31/4965 分类号: A61K31/4965
代理公司: 上海胜康律师事务所 31263 代理人: 李献忠;张华
地址: 瑞士阿*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 治疗 肺动脉 高血压 方法
【说明书】:

本公开涉及降低患有肺动脉高血压(PAH)的患者的疾病进展风险的方法,该方法包括向有需要的患者施用内皮素受体拮抗剂(ERA)、5型磷酸二酯酶(PDE‑5)抑制剂和前列环素受体激动剂(IP受体激动剂)的初始三联组合疗法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年9月9日提交的美国临时专利申请63/076,149、2020年5月12日提交的美国临时专利申请63/023,452和2019年11月29日提交的美国临时专利申请62/941,910的优先权的权益,这些专利申请的公开内容全文以引用方式并入本文。

技术领域

本公开涉及治疗肺动脉高血压(PAH)的方法,包括降低患有PAH的患者的疾病进展风险的方法。该方法包括向有需要的患者施用内皮素受体拮抗剂(ERA)、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂和前列环素受体激动剂(IP受体激动剂)的初始三联组合疗法。

背景技术

肺动脉高血压(PAH)是一种严重的慢性肺循环障碍,其病因和发病机理各异。其特征在于肺血管阻力(PVR)和肺动脉压(PAP)的进行性增加,以及心输出量(CO)的降低,这最终导致右心衰竭和死亡。PAH的复杂发病机理涉及三个关键途径的功能障碍:前列环素、内皮素和一氧化氮途径。

PAH在血液动力学上被定义为≥25mmHg的静息平均肺动脉压,其中正常肺动脉楔压(或左心室舒张末压)≤15mmHg,并且PVR240dyn.sec/cm5(或3个Wood单位)。基于临床呈现、病理学、病理生理学、预后和治疗方法,临床上将它们进一步分类为4个亚组:1)不存在可证明的原因(特发性),2)在家族环境中(遗传性),3)由于使用某些药物和毒素,以及4)与结缔组织疾病、HIV感染、门静脉高压、先天性心脏病或血吸虫病相关。

目前用于治疗PAH的ESC/ERS指南在对初始单一疗法的临床反应不足的患者中推荐初始双联组合疗法或序贯组合疗法。在处于高风险的患者中,推荐包括静脉注射依前列醇的初始组合疗法。最近,来自第6届世界肺性高血压研讨会的会议录提出了在具有低或中等风险的1年死亡率的患者中使用内皮素受体拮抗剂(ERA)和5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)的初始口服组合疗法,以及在高风险患者中使用包括静脉注射前列环素的初始组合疗法。

发明内容

在一些实施方案中,本发明涉及降低患有肺动脉高血压(PAH)的患者的疾病进展风险的方法。这些方法包括向有需要的患者施用内皮素受体拮抗剂(ERA)、5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂和前列环素受体激动剂(IP受体激动剂)的初始三联组合疗法。

附图说明

图1是示出受试者水平的研究期的示意图。

图2是示出研究水平的计划持续时间的示意图。

图3是从基线到第26周PVR的变化(相对于基线)的散点图(分析集:全分析集)。

图4是按亚组计第26周与基线的ANCOVA:PVR比率的森林图(分析集:全分析集)。在该图中,垂直实线表示总体治疗效果。亚组的标记大小基于每组的受试者数量。P值反映了对扩展的主要模型(包括作为协变量的分层因素和基线)进行的按亚组治疗的交互测试,其中增加了亚组变量效应及其与治疗的交互。*=交互p值;Sel=赛乐西帕;Plc=安慰剂。

图5是从基线到第26周6MWD的变化(相对于基线)的散点图。

图6是示出从随机化到直至EOMOP+7天的第一疾病进展事件的时间的线图(分析集:全分析集)。在该图中,受试者在EOMOP+7天或研究结束(以较早者为准)时接受审查。当两个治疗组中少于10%的受试者处于风险中时,切割图。p值基于分层的对数秩检验。从具有Wald置信界限的分层Cox回归获得风险比估计。通过基线处的WHO FC和地理区域对分析进行分层。

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