[发明专利]长效GDF15融合蛋白及包含其的药物组合物

权利要求书

1.式(I)所示的GDF15变体：

N端延伸结构域-核心结构域(I)

(在式(I)中，

所述N端延伸结构域是由SEQ ID NO:3至5的任一氨基酸序列组成的多肽；以及

所述核心结构域是SEQ ID NO:20所示的多肽，或者是衍生自SEQ ID NO:20的多肽且其中选自在SEQ ID NO:20的氨基酸序列中的第15、50、58、97位的氨基酸及其组合的任一氨基酸被另外的氨基酸替换；

其中第15位氨基酸精氨酸(R)被丙氨酸(A)、天冬氨酸(D)、天冬酰胺(N)、半胱氨酸(C)、谷氨酸(E)、谷氨酰胺(Q)、甘氨酸(G)、组氨酸(H)、异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、赖氨酸(K)、甲硫氨酸(M)、苯丙氨酸(F)、脯氨酸(P)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、色氨酸(W)、酪氨酸(Y)或缬氨酸(V)替换，

第50位氨基酸天冬酰胺(N)被丙氨酸、精氨酸(R)、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸替换，

第58位氨基酸丝氨酸(S)被丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸替换，以及

第97位氨基酸天冬氨酸(D)被丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸替换)。

2.权利要求1所述的GDF15变体，其中所述核心结构域包含选自以下改变(1)至(6)中的任一改变：

(1)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第15位氨基酸精氨酸(R)被天冬酰胺(N)替换的改变；

(2)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第50位氨基酸天冬酰胺(N)被亮氨酸(L)替换的改变；

(3)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第58位氨基酸丝氨酸(S)被赖氨酸(K)、精氨酸(R)、天冬酰胺(N)、天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、半胱氨酸(C)或亮氨酸(L)替换的改变；

(4)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第97位氨基酸天冬氨酸(D)被亮氨酸(L)替换的改变；

(5)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第50位氨基酸天冬酰胺(N)和SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第97位氨基酸天冬氨酸(D)各自被半胱氨酸(C)或丝氨酸(S)替换的改变；以及

(6)SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第15位氨基酸精氨酸(R)被天冬酰胺(N)替换并且SEQ ID NO:20的氨基酸序列中第58位氨基酸丝氨酸(S)被赖氨酸(K)或精氨酸(R)替换的改变。

3.权利要求2所述的GDF15变体，其中所述核心结构域由选自SEQ ID NO:6至19的任一氨基酸序列组成。

4.权利要求1所述的GDF15变体，其中所述GDF15变体包含由SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成的N端延伸结构域和由SEQ ID NO:8、9或20所示的氨基酸序列组成的核心结构域。

5.权利要求1所述的GDF15变体，其中所述GDF15变体包含由SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列组成的N端延伸结构域和由SEQ ID NO:8、9或20所示的氨基酸序列组成的核心结构域。

6.权利要求1所述的GDF15变体，其中所述GDF15变体包含由SEQ ID NO:5所示的氨基酸序列组成的N端延伸结构域和由选自SEQ ID NO:6至19的任一氨基酸序列组成的核心结构域。

7.权利要求1所述的GDF15变体，其中所述GDF15变体由选自SEQ ID NO:21至39的任一氨基酸序列组成。

8.长效GDF15融合蛋白，其中权利要求1至7中任一项所述的GDF15变体与人IgG Fc或其变体结合。