[发明专利]化合物和化合物S1P1调节剂的制备方法

权利要求书

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：

在合适的条件下使的化合物接触

的化合物，以产生具有下式的化合物

其中：

A、B和E各自独立地为N或CR₆；

X和Y各自独立地为O、S或NR₇；

R₁是H、OH、NH₂、NO₂、任选取代的碳环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、支链或非支链烷基醇、卤素、支链或非支链烷基、酰胺、氰基、烷氧基、卤代烷基、烷基磺酰基、亚硝酸酯基或烷基硫基。

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地为H、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆羟烷基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；R₂和R₃一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基；或R₄和R₅一起为任选取代的环烷基或任选取代的环杂烷基。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括将式(II)化合物与化合物偶联，以产生化合物，其中所述变量如权利要求1中所定义。

3.如权利要求2所述的方法，其中，所述偶联包括使式(II)和式(III)化合物与偶联剂和任选的向包含式(II)和式(III)化合物的溶液的添加剂接触。

4.如权利要求3所述的方法，所述方法还包括淬灭反应，以形成包含化合物或其药学上可接受的盐的浆料。

5.如权利要求4所述的方法，还包括分离化合物或其药学上可接受的盐，其中变量如权利要求1中所定义。

6.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

(a)将偶联剂和任选的添加剂加入到化合物在第一有机溶剂中的溶液中，以形成混合物，并搅拌混合物至少约5分钟；

(b)将步骤(a)的混合物与化合物一起搅拌；

(c)将步骤(b)的混合物加热至至少约40℃的温度，并在该温度下搅拌所述混合物；

(d)冷却步骤(c)的所述混合物，并向所述混合物中加入水以形成浆料；

(e)搅拌步骤(d)的所述浆料；

(f)过滤步骤(e)的所述浆料，以得到固体；

(g)用水和/或第二有机溶剂洗涤步骤(f)的所述固体；和

(h)在至少约30℃的温度下在真空中干燥步骤(g)的所述固体，以形成化合物，其中，变量如权利要求1中所定义。

7.如权利要求6所述的方法，其中，所述偶联剂是碳二亚胺。

8.如权利要求6所述的方法，其中，所述偶联剂是EDC盐酸盐。

9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，所述添加剂是HOBt、HOAt或氰基羟基亚氨基乙酸乙酯。

10.如权利要求6-8中任一项所述的方法，所述添加剂为氰基羟基亚氨基乙酸乙酯。

11.如权利要求6-10中任一项所述的方法，所述第一有机溶剂为极性有机溶剂。

12.如权利要求11所述的方法，其中，所述极性有机溶剂是二甲基甲酰胺。

13.如权利要求6-12中任一项所述的方法，其中，在步骤(a)中，将所述混合物搅拌至少约5分钟。