[发明专利]谷氨酸2b受体拮抗剂和σ受体激动剂作为止咳药的用途

说明书

公开了谷氨酸2b受体拮抗剂和σ受体激动剂作为止咳药以治疗或预防咳嗽的用途。在优选的实施方式中，谷氨酸2b受体拮抗剂是艾芬地尔或雷拉地尔。优选的σ受体激动剂包括氟伏沙明、氟西汀、艾司西酞普兰和多奈哌齐。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年10月28日提交的题为“用于治疗咳嗽的组合物和方法”的美国临时专利申请号62/926,871和2019年12月4日提交的题为“用于治疗咳嗽的组合物和方法”的美国临时专利申请号62/943,537的优先权，其内容在此通过引用整体明确地纳入本申请。

发明领域

本发明涉及化合物用于治疗咳嗽的用途，特别是谷氨酸2b受体拮抗剂如艾芬地尔和雷拉地尔(Radiprodil)用于治疗咳嗽的用途。

背景

咳嗽(cough)，也称为咳嗽病(tussis)，是一种突然的、保护性的空气从肺部排出，通常伴有声音。咳嗽可能是不规律的，例如当它帮助清除呼吸道中的液体、刺激物(如空气污染)和/或外来颗粒时。然而，咳嗽可能会变得重复和频繁，这可能表明存在疾病，例如呼吸道感染或轻度支气管炎。咳嗽也可能是慢性的，持续数周，这可能与更严重的潜在医疗状况有关，例如哮喘、胃食管反流病、非哮喘性嗜酸性支气管炎(nonasthmatic eosinophilicbronchitis)和上气道咳嗽综合征。

慢性(持续性)咳嗽是指成人咳嗽持续8周或更长时间，或儿童持续4周。慢性咳嗽会打断睡眠，导致精力耗竭，在严重的情况下会导致严重的呕吐、头晕和肋骨骨折。

无痰干咳是IPF的非常常见的症状。至少70％-85％的IPF患者有干咳，通常在劳累时会变得更糟。

根据市场研究公司(Research and Markets)最近的报告，在美国，咳嗽是患者就医的最常见主诉，也是进行一般体检的第二大常见原因，导致每年超过2600万人次就诊。

目前尚无已知的咳嗽治疗方法。常规治疗倾向于关注缓解症状。这种治疗包括家庭疗法，例如喝蜂蜜水、非处方祛痰药和止咳药。

本发明提供了通常被研究并用作其他病状的潜在疗法的现有药物的新用途，用于治疗和/或缓解咳嗽。

发明概要

在本发明的一个实施方式中，谷氨酸2b受体(Glut2B或GluN2B)拮抗剂用于治疗或预防对象的咳嗽。Glut2B拮抗剂可以是艾芬地尔、雷拉地尔(Radiprodil)、曲索罗地(Traxoprodil)、利莱南达(Rislenmdaz)、依利罗地(Eliprodil)、Ro-25-6981和BMT-108908、EVT-101、CP101-606、MK-0657、EVT-103和AZD 6765中的一种或多种(药物化学年度报告(Annual Reports in Medicinal Chemistry)(2012)第47卷：94-103)。

附图说明

示例性实施方式在附图的参考图中示出。旨在将本文公开的实施方式和附图视为说明性而非限制性的。

图1是显示中枢神经系统受体和谷氨酸2b受体拮抗剂与咳嗽的关系和病因的示意图。

图2是显示离子通道、受体和谷氨酸2b受体拮抗剂关系的示意图。

图3是柱状图，总结了一项研究中用吉法匹生(Gefapixant)或艾芬地尔治疗后，与载剂组相比，在暴露于柠檬酸或盐水10分钟和恢复5分钟期间豚鼠组的咳嗽总数。

图4是柱状图，总结了一项研究中用吉法匹生或艾芬地尔治疗后，与载剂组相比，在暴露于柠檬酸或盐水10分钟和恢复5分钟期间豚鼠组的首次咳嗽发作。

发明详述