[发明专利]作为MAGL抑制剂的化合物4,4A,5,7,8,8A-六吡啶并[4,3-B][1,4]噁嗪-3-酮

说明书

本发明提供了一种具有通式(I)的新的杂环化合物其中A、B、L、X、R¹、R²、R³和R⁴如本文所述；包含所述化合物的组合物；用于制备所述化合物的方法；以及将所述化合物用作单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂的方法。

技术领域

本发明涉及可用于哺乳动物疗法或预防法的有机化合物，特别是涉及用于下列的哺乳动物疗法或预防法的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂：神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、炎症性肠病、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。

背景技术

内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)CB1和CB2相互作用发挥其生物学作用的信号转导脂质，调节多种生理过程，包括神经炎症、神经变性和组织再生(Iannotti，F.A.等人，Progress in lipid research 2016，62，107-28)。在大脑中，主要的内源性大麻素是2-花生四烯酰甘油(2-AG)，其由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并由单酰基甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL水解85％的2-AG；其余的15％被ABHD6和ABDH12水解(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)。MAGL在整个大脑以及在大部分脑细胞类型，包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞中都有表达(Chanda，P.K.等人，Molecularpharmacology 2010，78，996；Viader，A.等人，Cell reports 2015，12，798)。2-AG水解会形成花生四烯酸(AA)，其为前列腺素(PG)和白三烯(LT)前体。AA的氧化代谢在炎症组织中提高。炎症过程涉及的花生四烯酸氧化存在两个主要酶途径，即产生PG的环氧化酶和产生LT的5-脂氧合酶。在炎症期间形成的各种环氧化酶产物中，PGE2是最重要的产物之一。在炎症部位处，例如在罹患神经退行性疾病患者的脑脊液中已检测到此类产物，并且认为其导致炎症反应和疾病进展。不具有MAGL(Mgll-/-)的小鼠在神经系统中表现出显著降低的2-AG水解酶活性及提高2-AG的含量，而其他含花生四烯酸的磷酸脂和中性脂类(包括花生四烯酸乙醇胺(AEA))以及其他游离脂肪酸保持不变。相反地，AA和AA衍生的前列腺素和其他类花生酸，包括前列腺素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)和血栓素B2(TXB2)的含量明显降低。磷脂酶A2(PLA2)酶类已被视为AA的主要来源，但cPLA2缺陷型小鼠在其脑部具有不变的AA含量，增强了大脑中的MAGL对AA产生和调控大脑炎症过程的关键作用。

神经炎症是脑部疾病的常见病理变化特征，这些疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如，多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫和精神障碍，诸如焦虑和偏头痛)。在大脑中，类花生酸和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)导致脑部类花生酸产生稳定的时间依赖性增加，该现象在Mgll-/-小鼠中明显减弱。LPS治疗还引起促炎性细胞因子的普遍升高，包括白细胞介素-1-a(IL-1-a)、IL-1b、IL-6和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)，其在Mgll-/-小鼠中被抑制。

神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药可抑制临床前模型中的神经胶质细胞的活化以及包括阿尔茨海默氏病和多发性硬化症的疾病的进展(Lleo A.，Cell Mol Life Sci.2007，64，1403)。重要的是，MAGL活性的基因和/或药理破坏也阻断大脑中的小胶质细胞的LPS诱导活化(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)。