[发明专利]鲨肌醇和β细胞介导的疾病

说明书

本发明整体涉及β细胞介导的疾病的领域。特别地，本发明涉及用于治疗或预防与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病的鲨肌醇。本发明还涉及用于治疗或预防与受试者中此类疾病相关联的病症或症状的鲨肌醇。

本发明整体涉及β细胞介导的疾病的领域。特别地，本发明涉及用于治疗或预防与分泌胰岛素的β细胞功能受损有关的疾病的鲨肌醇。本发明还涉及用于治疗或预防与受试者中此类疾病相关联的病症或症状的鲨肌醇。

2型糖尿病(T2D)是一种严重的人类疾病，也是全球的一个重大健康问题。在过去的几十年里，T2D的流行率急剧上升，据报告，1994年有100万人被诊断患有T2D,2013年增加到3.82亿，预计到2035年将达到5.95亿。T2D是每年大约150万人死亡的主要原因，并且是心血管疾病的风险因素，心血管疾病是全球每年1300万人死亡的主要原因，占所有死亡人数的25％。这种疾病不仅在西方国家、北美和大洋洲流行，而且其在亚洲国家的流行率也在上升，特别是在中国。

T2D是一种以胰岛素抵抗和高血糖为特征的进行性代谢紊乱，是胰岛素抵抗期间胰岛素需求升高导致形态和功能β细胞补偿缺失或停止的结果。实际上，血浆胰岛素水平主要是朗格汉斯胰岛中产生胰岛素的β细胞的形态质量和这些β细胞中的每个β细胞的功能状态的产物。在许多个体中，遗传倾向和/或不健康生活方式导致胰岛素抵抗增加，其通常通过大量功能和适度形态补偿来满足，以维持正常血糖，因此增加了每个β细胞的工作量。这种典型的成功补偿主要是由功能改变驱动的，所述功能改变在速度和范围上优于质量适应。

在前驱糖尿病患者中，慢性葡萄糖耐受不良和血糖水平升高持续加剧β细胞的工作量和压力，最终导致细胞衰竭、细胞死亡和高血糖的临床表现。此后，不受控制的高血糖(通常与其他细胞毒性因子一起)导致明显糖尿病患者的β细胞质量损失加速和功能恶化。因此，前驱糖尿病阶段期间的进行性β细胞衰竭(质量和功能)是导致T2D发生的主要因素。尽管如此，β细胞的质量和功能在糖尿病发病机理中的确切作用以及潜在的机制仍不清楚。举例来说，空腹血糖或2h血糖水平在正常范围上限(分别为95-100mg/dL和130-139mg/dL)的受试者中β细胞功能已经下降了50％，而被诊断为T2D的受试者已经失去了超过80％的其β细胞功能。

目前，临床上T2D的治疗多以胰岛素抵抗为靶标，或通过增加β细胞功能来提高胰岛素水平。鉴于对β细胞的潜在消耗的影响，更多的基础研究转向研究β细胞质量再生或保持β细胞功能的机制。实际上，在T2D中，β细胞功能的保护和恢复应该是主要的治疗和预防目标。因此，能够刺激或增强胰岛素分泌的药物/成分可以缓解高血糖，从而减少疾病后期并发症的发生。

用于治疗葡萄糖耐受性的其它现有技术方法包括肌肉肌醇和d-手性肌醇。肌醇是一组在环己烷中含有六个羟基基团的化合物。这六个羟基基团的差向异构化产生了命名为鲨肌醇、顺式肌醇、表肌醇、新肌醇、D-手性肌醇、L-手性肌醇、粘质肌醇、异肌醇和肌肉肌醇的九种立体异构体。肌肉肌醇是自然界中最常见的一种。它在各种细胞过程中起着重要的作用，在细胞膜中作为磷脂和磷脂酰肌醇，并经由肌醇磷酸和可能的肌醇聚糖作为二级信使。

补充肌肉肌醇降低了餐后血糖，从而改善患有多囊卵巢综合征的女性的胰岛素敏感性[妇科内分泌学(Gynecol Endocrinol),2012.28(6)：第440-442页；国际内分泌学杂志(Int J Endocrinol),2016.2016：第1849162页；内分泌学与代谢学的趋势(TrendsEndocrinol Metab)，2018.29(11)：第768-780页]。在几个随机对照试验中，在处于妊娠期糖尿病风险的怀孕女性中[糖尿病护理(Diabetes Care)，2013.36(4)：第854-857页；母胎新生儿医学杂志(J Matern Fetal Neonatal Med)，2013.26(10)：第967-972页；糖尿病医学(Diabet Med),2011.28(8):第972-975页]，以及患有代谢综合征和2型糖尿病的患者中[更年期(Menopause)，2011.18(1)：第102-104页；国际内分泌学杂志(Int J Endocrinol),2016.2016:第9132052页]肌肉肌醇也被评估具有一些有益的作用。