[发明专利]包含通过使用β-环糊精的主体-客体相互作用与热敏性聚(磷腈)结合的生理活性物质的水凝胶包合复合物及其用途

说明书

本申请涉及一种水凝胶组合物，包括：热敏性聚磷腈，其中多个疏水性氨基酸、亲水性聚合物和主体分子被取代至所述热敏性聚(磷腈)上；和生理活性物质，其与客体分子连接，其中所述客体分子通过主体‑客体相互作用而包含在主体分子中，并且在所述聚磷腈和生理活性物质之间形成偶联物。当本申请的水凝胶组合物被引入活体时，其逐渐释放生理活性物质并为干细胞分化提供有利条件。此外，可以以高重现性制备本申请的水凝胶组合物，其中生理活性物质的种类、比例和布置被控制为适合于干细胞分化。

技术领域

本发明涉及一种水凝胶包合复合物及其用途，该水凝胶包合复合物经由被取代至热敏性聚(磷腈)上的β-环糊精通过主体-客体相互作用而与生理活性物质结合。

背景技术

作为以组织再生为目的构建新组织的生物相容性物质，使用了多种基于生物偶联技术的物质，例如纳米颗粒、脱细胞基质和水凝胶。在这些物质中，水凝胶由于在吸收大量水、高生物相容性和活组织相似性方面的能力而是组织工程的优良物质来源。具体而言，合成水凝胶，如聚(乳酸-乙醇酸)衍生物、聚(乳酸)衍生物、透明质酸、聚氨酯丙烯酸酯和许多其他种类的生物医学聚合物通过利用生理活性物质和干细胞而用于组织再生。

已经致力于微调生物相容性物质，以便将它们植入活体中并且以期望的方向发生组织再生。微调的生物相容性物质意味着在物理和化学方面都受到良好控制的物质。这种对生物相容性物质的微调在一些治疗方面是非常需要的，例如，药物递送系统中增强的治疗窗口、免疫治疗功效(以避免自身免疫反应或免疫毒性)、疾病特异性靶向和对再生工程中适当的干细胞刺激。通常，生物相容性物质的物理控制是指机械性能控制和微观结构控制，影响细胞特性或治疗药物释放模式。生物相容性物质的化学控制是指化学键的控制。具体来说，两个分子之间的化学键称为生物偶联(Kalia J,Raines RT.Advances inBioconjugation.,Current organic chemistry14,138-147(2010))。尽管生物偶联技术为生物物质提供了优势，包括化学降解的结构稳定性、改善的体内停留时间和降低免疫原性，但仍然存在例如毒性问题、重现性低和合成过程复杂等问题。特别是，由于使用丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、铜(I)-催化的叠氮化物炔烃环加成(copper(I)-catalyzed azide alkynecycloaddition，CuAAC)和自由基导致了高化学选择性，因此由于这些基团的残留，存在对毒性的高风险问题(Spicer CD,Pashuck ET和Stevens MM,Achieving ControlledBiomolecule-Biomaterial Conjugation,Chemical reviews,118,7702-7743(2018))。此外，低重现性阻碍了生物相容性物质的微调。

特别是，已经尝试使用包括生理活性物质的水凝胶来控制干细胞的分化。有多种生物活性分子可用于MSC(mesenchymal stem cells，间充质干细胞)的增殖和分化，例如小化学物质、蛋白质和肽。由于单独施用MSC会使它们分化成所需的谱系，并且在恶劣的身体环境中难以生存，因此用此类水凝胶和生物活性分子的帮助对于理想的组织再生至关重要。最近，开发了使用多种蛋白质通过利用MSC进行组织再生的各种方法，以实现所需的MSC分化。然而，即使通过干细胞、生物活性分子和水凝胶的物理和化学控制，对干细胞分化的微调仍未达到令人满意的水平。

同时，主体-客体相互作用通过经由分子自识别系统的独特结构识别而形成了两个或多个分子的非共价复合物。存在许多大环主体分子，例如环糊精(cyclodextrins，CDs)、冠醚、环烷、穴状配体和葫芦脲。在这些主体分子中，环糊精因其低毒性和低免疫原性而适用于组织工程或生物学应用。主要用于工业和研究领域的著名环糊精是α-CD、β-CD和γ-CD。最重要的是，β-CD是一种极好的分子，因为它具有高水溶性后修饰、用于客体分子负载的出色内腔尺寸以及相对较低的成本。使用β-CD的主体-客体相互作用为生物相容性物质提供了一些好处，包括易于构建超分子结构，避免了制造过程中的多个合成步骤和复杂的纯化过程。在过去的几十年中，β-CD已实际用于各种生物医学应用，例如药物递送系统、诊断应用和组织工程。