[发明专利]3,3′-二脱氧-3,3′-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1′-磺胺二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的大规模方法

说明书

本发明涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法，其中所述方法适用于大规模合成。

技术领域

本发明涉及一种制备3,3′-二脱氧-3,3′-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1′-磺胺二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的方法，所述方法可以放大规模。工艺参数稳定并且所述方法适用于GMP制造。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是全球巨大的健康负担。它是一种病因不明的慢性病症，其中反复急性肺损伤引起进行性纤维化，导致肺结构的破坏，从而使肺功能恶化与随之而来的呼吸衰竭和死亡。尽管特发性肺纤维化(IPF)是肺部纤维化的原型和最常见原因，但许多呼吸系统疾病可能进展为肺纤维化，并且这通常意味着较差的预后。从诊断到死亡的中位时间是2.5年，并且IPF的发病率和患病率持续上升。它仍然是少数没有有效疗法的呼吸系统病症之一，并且也没有可靠的生物标志来预测疾病进展。导致肺纤维化的机制尚不清楚，但主要是因由尚且未知的原因引起的重复上皮损伤导致的异常伤口愈合。IPF的特征在于成纤维细胞灶含有成纤维细胞/肌成纤维细胞，这些细胞对纤维发生细胞因子(诸如转化生长因子-β1(TGF-β1))显示出增加的激活反应。对用于治疗特发性肺纤维化的药物存在很大的未满足需求。化合物3,3′-二脱氧-3,3’-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1′-磺胺二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷目前处于治疗IPF的临床II期，并且WO 2014/067986中描述了制备所述化合物的方法。

发明内容

本发明涉及一种用于制备3,3′-二脱氧-3,3’-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1′-磺胺二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(3,3′-Dideoxy-3,3’-bis-[4-(3-fluorophenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]-1,1′-sulfanediyl-di-β-D-galactopyranoside)的新方法，所述方法可以放大至大规模和/或工业规模，诸如30kg或更高，而且还用于较小规模，例如2kg至30kg，诸如4kg至20kg。所述方法还可以用于更小规模，诸如200g至2kg。

在第一方面，本发明涉及一种用于制备具有式(I)的3,3′-二脱氧-3,3’-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,1′-磺胺二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的方法，诸如适用于大规模合成，

其中所述方法包括以下连续步骤

a)使式XVIII的化合物与3-氟苯基乙炔或在乙炔基团的末端位置受保护的3-氟苯基乙炔在合适的条件下反应以获得式XIX的化合物，

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地选自保护基团或氢，条件是R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的至少一个是保护基团，

其中R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如上所定义，以及

b)去除所述式XIX的化合物的保护基团以获得所述式I的化合物。

在一个实施方案中，纯化和分离式I的化合物，诸如作为固体产物分离，诸如结晶产物或无定形产物。