[发明专利]使用扩增的干细胞产品改善患有恶性血液病的患者的治疗结果的组合物和方法

说明书

本发明涉及使用扩增的造血干细胞产品联合化疗方案治疗恶性血液病的方法和组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年5月17日提交的美国临时申请号62/849,588和于2019年5月23日提交的美国临时申请号62/852,147的权益，其公开内容通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本发明涉及用于改善患有急性髓性白血病(AML)或另一种恶性血液病的患者的治疗结果的方法和组合物。扩增的干细胞产品包含在无需匹配(即，不考虑)脐带血单元彼此之间的HLA类型或其与患者的HLA类型的情况下，组合的(例如，合并的)源自多个供体的造血干细胞或造血干细胞与祖细胞。扩增的干细胞产品可以在化疗方案(例如不同强度的诱导方案、补救方案或巩固方案)后施用。

背景技术

急性髓性白血病(AML)是成人急性白血病的主要原因，占所有成人白血病的大部分。尽管进行了广泛研究，但AML仍与长期生存率低有关。所有患者的5年总生存率(SEER)为约28.3％，20岁及以上患者为约24％。相比之下，对于年龄小于20岁的患者，5年总生存率为约67％。常规化疗可有效实现一些AML患者疾病初步缓解。然而，由于该疾病具有高异质性，约30％的AML患者对化疗没有反应。需要注意的是，化疗在大多数患者中未能完全清除疾病，并且超过70％的缓解患者在初始治疗后2年内出现复发性AML。

目前尚无针对复发性AML患者的标准治疗方案，这与预后不良有关。复发性AML可由被称为微小残留病(MRD)的现象引起，该现象由对化疗具有抗性的AML细胞群介导。MRD被认为由白血病干细胞(LSC)群介导，因为该细胞群具有耐受化疗和其他治疗的能力。因此，开发靶向AML和解决MRD以实现疾病无复发清除的治疗方法一直是活跃的研究领域。

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已被研究作为AML患者的治愈性治疗选择，并且与常规化疗相比，其无病生存率更高。这些移植物通常源自骨髓、外周血和/或脐带血，特别是在通过施用例如GM-CSF在供体中动员干细胞之后的外周血移植物。移植物的细胞是血液和免疫细胞的异源混合物，包括干细胞、红细胞、白细胞(包括T细胞、NK细胞等)和血小板。造血干细胞包含极少量的造血干细胞移植物细胞，通常少于总细胞群的1％。供体来源的T细胞介导的抗白血病作用有助于提高患者的生存率，因为已有报道表明自体和T细胞耗竭的移植物与较高的复发率相关。allo-HSCT在临床上的使用受合适的HLA匹配供体短缺的限制，并且与毒性和其他相关并发症有关。已有报道表明免疫应答导致正常组织损伤(例如，移植物抗宿主病(GVHD))。

微移植(输注非移植干细胞移植物)和/或非移植供体淋巴细胞输注已经研究作为AML患者的潜在治愈性治疗方法。已报道来自单个供体的动员PBSC的无关供体不匹配微移植为患者提供一些获益，但患者继续出现复发。(Punwani等人，2018,Leuk.Res.Rep.9:18-20)。HLA不匹配的同种异体细胞疗法也已被研究用于使用部分匹配的动员外周血细胞治疗AML。(Mohrbacher等人，2014,Blood 124:5944)。据报道，8名患者中有5名达到完全缓解/完全缓解伴有血液学不完全恢复(CR/Cri)持续3至10+个月，然而作者报道尽管移植部分匹配，但缓解并不如所希望的那么持久。

因此，仍需要开发靶向AML和其他恶性血液病的治疗，以实现该疾病的无复发清除。本领域还仍需要开发毒性较小的疗法以及使用现有的治疗方案改善患有AML(包括复发性/难治性AML、新发AML和治疗相关性AML)，以及其他恶性血液病(例如骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)和非霍奇金淋巴瘤(NHL))的患者的治疗结果。

发明内容

提供本发明内容以简化形式介绍选择的概念，这些概念将在以下的具体实施方式中进一步描述。本发明内容不旨在确定要求保护的主题的关键特征，也不旨在帮助确定要求保护的主题的范围。