[发明专利]用于治疗性治疗的包含加波沙朵的药物制剂

说明书

提供了包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物制剂和治疗特发性震颤、图雷特综合征或脆性X综合征的方法。本文的药物制剂包括透皮制剂和改性释放剂型。在实施方案中，改性释放剂型包括口腔崩解剂型。在实施方案中，改性释放剂型包括延长释放剂型。在实施方案中，改性释放剂型包括延迟释放剂型。在实施方案中，改性释放剂型包括脉冲式释放剂型。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年7月15日提交的美国临时申请第62/874,152号的权益和优先权，该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。

技术领域

提供了包含加波沙朵(gaboxadol)或其药学上可接受的盐的药物制剂。

背景

加波沙朵(4，5，6，7-四氢异噁唑并[5，4-c]吡啶-3-醇)(THIP))在欧洲专利第0000338号和欧洲专利第0840601号、美国专利第4,278,676号、第4,362,731号、第4,353,910号以及WO 2005/094820中描述。加波沙朵是一种选择性GABA_A受体激动剂，具有对包含δ-亚基的GABA_A受体的偏好。加波沙朵是含有α₄、α₆和δ亚基的GABA受体的激动剂，其在丘脑、海马体和小脑中具有更受限的解剖分布，并且主要位于突触外。加波沙朵对于α4βδ和α6βδGABA_A受体(即有助于强直抑制性电导而不是突触抑制性突触后电流的苯并二氮杂(benzodiazepine)不敏感受体)具有其最大的效力。因此，加波沙朵的作用模式和效果不同于苯并二氮杂受体激动剂的作用模式和效果。突触外GABA受体对低浓度的GABA是敏感的，它们缓慢地脱敏，并且它们的激活可以诱导持续的神经元效应。在诸如片剂和胶囊的常规药物制剂中，加波沙朵被快速地吸收，在30分钟内达到峰值浓度，具有约1.5小时至2小时的半衰期。加波沙朵是一种两性离子，具有4.3(酸性)和8.3(碱性)的pKa值和0_0.61的logP。加波沙朵是高度可溶的，在生理学pH范围内超过30mg/mL。

在20世纪80年代早期，加波沙朵是一系列初步研究的主题，这些初步研究测试了加波沙朵作为镇痛药和抗焦虑药的效力，以及作为用于迟发性运动障碍、亨廷顿病、阿尔茨海默病和痉挛状态的治疗的效力。在20世纪90年代，加波沙朵进入治疗失眠的后期开发。在该化合物在三个月的效力研究中未能在睡眠开始(sleep onset)和睡眠维持方面示出显著作用之后，开发被中断。另外，接受加波沙朵的具有药物滥用史的患者经历了精神不良事件的急剧增加。

根据美国国立卫生研究院、美国国家神经系统障碍和中风研究所(https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Essential-Tremor-Information-Page)，震颤是一种无意的、或多或少有节奏的肌肉运动，涉及身体的一个或更多个部位的往复运动(振荡)。特发性震颤(先前称为良性特发性震颤)是异常震颤的最常见形式。尽管一些人的震颤可能是轻度和非进行性的，但在其他人中，震颤是缓慢进行性的，从身体的一侧开始，但最终影响两侧。手部震颤最常见，但也可能涉及头部、手臂、声音、舌、腿和躯干。手部震颤可以引起有目的的运动诸如进食、书写、缝纫或刮胡须的问题。头部震颤可以被视为“是-是(yes-yes)”或“否-否(no-no)”运动。特发性震颤可能伴随轻度步态障碍(gaitdisturbance)。高涨情绪、压力、发热、身体疲惫或低血糖可能触发震颤或增加其严重程度。患有特发性震颤的人的小脑的某些部分中可能存在轻度退化。尽管症状可能出现在任何年龄，但在40岁之后发作是最常见的。患有特发性震颤的父母的子女具有高达50％的机会遗传该状况。特发性震颤与任何已知的病理学无关。