[发明专利]尤其用于治疗角膜组织的液体制剂

说明书

一种包括光敏剂和氧化剂的液体制剂，尤其用于治疗眼部疾病。

技术领域

本发明涉及一种治疗角膜组织的液体制剂。

背景技术

近几年，“角膜交联”治疗已经逐渐用于临床。将药物施用于角膜组织，随后进行UV-A照射，这提高了组织的机械强度。该方法广泛用于治疗圆锥形角膜或医源性角膜扩张[Lombardo M et al.J Cataract Refract Surg 2015；41(2):446-459]，最近，该方法广泛用于治疗角膜感染和矫正视力障碍，诸如近视或老花眼。

角膜交联由两个连续的阶段组成：操作者使用液体制剂的第一阶段，液体制剂基本由光敏剂或交联剂组成，优选核黄素，以及利用紫外光源(UV-A)对所述试剂进行光活化的第二阶段。角膜交联治疗效果的光化学机理是通过中间试剂(诸如单态氧)在基质蛋白质(胶原蛋白和蛋白多糖核心蛋白)之间产生新的共价化学键(“交联键”)。产生新的共价化学键的所述机理也被本领域技术人员称作“聚合”[Lombardo M et al.J Cataract RefractSurg 2015；41(2):446-459]。

角膜交联的临床效果是高度可变的，这种可变性主要与如下过程有关：交联剂渗透到角膜基质，以及，通过I型和II型光化学反应在基质蛋白之间或多或少地产生了所述新的共价化学键。现有技术文件[Pui Chan B.Tissue Engineering:Part B.2010；16:509-522；Baptista MS et al.Photochemistry and Photobiology 2017；93:912–919]详尽地描述了I型和II型光化学反应。所述的光化学反应都是在氧存在的情况下发生的，并且引起中间试剂的形成或引起瞬态不稳定反应物的形成，诸如活性氧(“ROS”)，例如，通过I型反应形成超氧阴离子(³O₂或O₂^-)、过氧化氢(H₂O₂)和羟基自由基(^.OH)以及通过II型反应形成单态氧(¹O₂或^*O2)。在角膜交联治疗的情况下，例如在所述光敏剂或交联剂的光活化阶段开始时高浓度的光敏剂(诸如核黄素)加入基质中，和/或，通过降低氧浓度，有利于I型光化学机理；相反，角膜基质中存在氧，主要有利于II型光化学机理[Oster GK.J Am Chem Soc1957；79:595-598；Reiser K.FASEB J 1992；6:2439-2449；McCall AS.et al.InvestOphthalmol Vis Sci 2010；51:129-138]。

在I型光化学机理中，通过氢原子或电子转移，光敏剂的激发态，激发的三联体核黄素(Rf^*₃)，与角膜基质的成分发生反应产生超氧化物离子，产生核糖醇核黄素自由基。相反，在II型光化学机理中，激发的三重态核黄素与氧发生反应，产生单态氧，¹O₂[KamaevP.et al.Invest Ophthalmol Vis Sci 2012；53:2360-2367；Sel S.Redox Rep 2014；19:72-79]。通常，所述II型光化学反应中产生的单态氧的数量和分布与核黄素浓度、氧的存在和浓度相关。