[发明专利]纤维素-环糊精-姜黄素纳米晶体在治疗周围神经病方面的治疗潜力

说明书

本发明涉及一种复合物，包括：‑纤维素纳米晶体；‑至少一个β‑环糊精分子；和‑至少一个姜黄素分子，用于治疗任何类型的周围神经病。本发明还涉及至少包含所述复合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还涉及复合物或药物组合物的用途，特别是呈水凝胶、皮下植入物、可植入泵、植入的生物功能化神经导管的形式的复合物或药物组合物的用途，用于改善治疗依从性，以允许延长释放所述化合物并获得更好的药代动力学。

技术领域

本发明涉及治疗任何种类的周围神经病，特别是腓骨肌萎缩症1A型的领域。

背景技术

周围神经受多种病理影响，周围神经病(PN)的病因很广泛：代谢紊乱、感染、毒素、身体损伤和基因突变等。腓骨肌萎缩症1A型(CMT1A)是最常见的遗传性周围神经病变。它的特征在于参与髓鞘维持的PMP22蛋白的过度表达。

目前，没有针对这种情况的药物治疗。因此，似乎需要迫切开发同时作用于不同病理生理方面的多靶点分子。

发明内容

近来人们对膳食抗氧化剂(如姜黄素)的作用方面产生了很大兴趣，这使得产生了很多的研究。由于其治疗特性，该分子长期以来一直用于亚洲医学。然而，它在肠道中不易被吸收，并且由于新陈代谢非常快而迅速降解。因此，需要非常高剂量的姜黄素才能获得治疗效果，但不能确定姜黄素到达靶器官。

姜黄素是从姜黄根中提取出的多酚。这种分子由于其抗炎性和抗菌性，长期以来一直用于亚洲医学。在治疗中使用姜黄素的一个主要障碍是其生物利用率很低，并且其代谢非常快。分子的生物利用度定义为给药剂量的分数或到达未改变的全身血流的药物形式释放的活性成分的分数以及进行该过程的速度。在消化吸收的情况下，姜黄素通过结合机制(葡萄糖醛酸结合物和硫酸盐)快速代谢。这些改性旨在使姜黄素的亲脂性降低，以便身体可以更快地消除它。肝脏是发生这些结合反应的主要器官。伴随结合，尤其是在静脉内给药的情况下，姜黄素会发生微粒体肝酶(还原酶)的反应。因此形成的代谢物主要是姜黄素的还原衍生物：二氢姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素和六氢姜黄素。这些主要代谢物随后会发生结合反应以迅速消除或排泄。

本发明人开发了一种基于纤维素-环糊精-姜黄素纳米晶体(CNCs-CD-Cur或Nano-Cur)的创新化合物来克服这一障碍。这种复合物大大提高了姜黄素的生物利用度，从而减少了产生尤其针对周围神经病的治疗效果所需的剂量。

迄今为止，临床上用于管理周围神经病的主要药理学方法是基于镇痛药和抗炎药的使用。在部分或完全切断神经的情况下，使用缝合或移植生物功能化或未生物功能化的神经导管的手术方法。然而，这些治疗策略的有效性仍然有限，并没有解决疾病的根源问题，而只是主要解决了疾病的病症。在遗传学周围神经病的情况下，缺乏药物的这种治疗是特别戏剧化的，因为它们是弥漫性的且一般出现在患者的生命初期。

本发明人开发的纤维素-环糊精-姜黄素纳米晶体构成了一种新的治疗方法，以克服姜黄素生物利用度低和周围神经病缺乏有效药物治疗的问题。

具体实施方式

腓骨肌萎缩症(CMT)是遗传性外周运动和感觉神经病的最常见形式。从流行病学的角度来看，CMT的总体流行率通常为1/2500。这些神经病是由编码负责维持髓鞘和/或轴突本身的蛋白质的基因突变引起的。CMT疾病是一种以腿部和足部肌肉极度虚弱和萎缩、步态异常、腱反射丧失和下肢麻木为特征的病症。CMT1A形式影响约30-40％的CMT疾病患者。在这种神经病中，周围神经纤维的髓鞘丢失和/或畸形，其特征可能是上肢神经的运动神经传导速度下降33-38m/s。感觉症状通常不那么突出，可能很轻微。