[发明专利]作为PD-L1抑制剂的二氢化茚类

说明书

本文提供式(I)或式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐或前药或生物异构体，其中R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b、R^2a’、R^2b’、R^2c’、R^3’、R^4’、R^5’、R^6a’、R^6b’、Y、Y’以及下标m和n如本文定义的：

相关申请的交叉引用

根据U.S.C.§119(e)，本申请要求2019年7月10日提交的美国临时申请号62/872,541的优先权，其公开内容通过引用全文合并于此。

关于对在联邦政府资助的研究和开发下做出的发明的权利的申明

不适用

对提交到光盘上的“序列清单”、表格和计算机程序附录的引用

不适用

发明背景

程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是DC28超家族的一员，其通过与两个配体PD-L1或PD-L2相互作用传递负信号。PD-1及其配体广泛表达，在T细胞激活和耐受中发挥广泛的免疫调节作用。PD-1及其配体参与降低感染免疫和肿瘤免疫，并促进慢性感染和肿瘤进展。

PD-1通路的调节在人类疾病中具有治疗潜力(Hyun-Tak Jin等人,当代微生物学和免疫学(2011)；350:17-37)。PD-1通路的阻断已成为癌症治疗中有吸引力的靶点。阻断程序性细胞死亡(PD-1)免疫检查点通路的治疗抗体能够阻止T细胞下调，促进免疫应答以对抗癌症。几种PD-1通路抑制剂已在不同阶段的临床试验中显示出强大的活性(RD Harvey,临床药理学和治疗学(2014)；96(2),214-223)。

需要能够阻断PD-L1与PD-1或CD80相互作用的试剂。已开发出几种抗体已并实现了商业化。一些非肽小分子的专利申请已经发表(Bristol-Myers Squibb的WO 2015/160641、WO 2015/034820、、WO 2017/066227和WO2018/009505；Aurigene的WO 2015/033299和WO 2015/033301；Incyte的WO 2017/070089,US 2017/0145025,WO 2017/106634,US2017/0174679,WO2017/192961,WO2017/222976,WO2017/205464,WO2017/112730,WO2017/041899和WO2018/013789,Maxinovel的WO2018/006795和ChemoCentryx的WO2018/005374)。尽管如此，仍然需要一些可替代的化合物，例如小分子作为PD-L1的抑制剂，并且这些化合物在口服给药、稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性方面具有优势。

发明概要

一方面,本发明提供的化合物为通式(I)或通式示(II)表示的化合物：

或其药学上可接受的盐或前药或生物异构体，式中：

R¹、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6a、R6b、R2a’、R2b’、R2c’、R3’、R4’、R5’、R6a’、R6b’、Y、Y’以及下标m和n定义如下。

除了本发明提供的化合物外，本发明还提供了含有其中一种或多种化合物的药物组合物以及与此类化合物的制备和使用有关的方法。在一些实施例中，将所述化合物用于与PD-1/PD-L1通路疾病相关的治疗方法中。

附图说明

无

发明详述

缩略词和定义