[发明专利]制造(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺的工艺

说明书

用于制造(S)‑3‑羟基‑1‑(1H‑吲哚‑5‑基)‑2‑氧代‑吡咯烷‑3‑甲酸3,5‑二氟‑苄基酰胺的工艺。

本发明的目的是寻找具有有价值特性的新化合物，特别是可被用于制备药剂的那些。

本发明涉及用于制造MetAP-2抑制剂(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)的工艺，所述抑制剂在使用不对称氧化剂：‘戴维斯氧氮杂环丙烷(Davis oxaziridine)’的关键步骤中合成。

戴维斯氧氮杂环丙烷：(+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a, 7-桥亚甲基氧氮杂环丙烯并[3, 2-i] [2, 1]苯并异噻唑, 8,8-二氯四氢-9,9-二甲基-3,3-二氧化物

用于制备“S-9”的此工艺不是已知的。

现有技术参考文献WO 2012048775、WO 2013149704和WO 2016020031公开用于制造外消旋化合物的外消旋合成，随后手性分离。

两种路线(外消旋合成相对于所要求的不对称途径)的分析/比较清楚地表明，相较于现有技术，不对称氧化是更优的。

该不对称工艺需要的步骤更少，并且产率更高。

方案1概述了所述途径有何不同。

共同中间体为化合物第5号。从此化合物5开始，已确立途径需要五个额外合成步骤和手性色谱从而以15%总体产率得到期望的对映体S-9。

经3个额外步骤(R-9至10：醇活化；10至11：反转；11至S-9：水解)可增加产率，但工作量显著增加。

此新工艺以27%的总体产率从5开始以三个额外步骤得到S-9。

关键步骤为对映选择性氧化1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(12)，得到(3S)-1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(13)。

方案1：

现有技术

现有技术参考文献WO 2012/048775、WO 2013/149704和WO 2016020031公开用于制造外消旋化合物的外消旋合成，随后手性分离。

(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺在WO2013/149704中作为“B8”公开。

发明概述

本发明涉及用于制造(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)的工艺， 其特征在于

a) 将2-氧代-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酸(“5”)与3,5-二氟苄胺反应，得到1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(“12”)，

b) 然后将“12”对映选择性地氧化，得到(3S)-1-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-N-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(“13”)，

c) 并且随后将苯基磺酰基基团从“13”上裂解下来，得到(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)。

优选地，本发明涉及用于制造(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代-吡咯烷-3-甲酸3,5-二氟-苄基酰胺(“S-9”)的工艺，其特征在于