[发明专利]用于产生调节性CD4+

说明书

本发明涉及式(I)的物质，其中R₁为具有6至20个碳原子的烷基或烯基；R₂为H或缺失，其中O通过双键结合，R₃为H或酰基‑C(O)R₅，其中R₅为具有1至10个碳原子的烷基或亚烷基，并且R₄为H或磷酸基，所述物质用作药剂和用于预防或治疗患有自身免疫疾病的受试者的方法。本发明进一步涉及一种用于体外产生调节性T细胞(Treg细胞)的方法，其包括以下步骤：提供前体CD4⁺T细胞，在如本文所定义的物质存在下培养步骤1)中所提供的所述前体CD4⁺T细胞，以及任选地，分离产生的调节性T细胞(Treg细胞)。

背景技术

调节性T细胞(Treg细胞或Treg)最初被描述为CD4⁺CD25⁺ T细胞。Treg细胞主要与免疫系统的调节有关。归因于它们的形成机制，Treg细胞分成天然Treg细胞(nTreg)，其在胸腺中分化并且随后转运到身体外周；以及诱导性/适应性Treg细胞(iTreg)，其在身体外周产生。Treg细胞的特征在于表达CD4，以及与激活的效应T细胞(CD25^low，也称为CD25^-T细胞)中的CD25表达相比，白介素-2受体的α链的表达增加(CD25^high，也称为CD25⁺)。因此，Treg细胞可通过CD25的表达水平与效应T细胞区分。约2％至10％的CD4⁺ T细胞表达高水平的CD25(CD25^high)并且为Treg细胞。除CD25的高表达以外，Treg细胞还具有与激活的效应T细胞(CD127^high，也称为CD127⁺，T细胞)中的CD127表达相比，介白素-7受体的α链的低表达(CD127^low，也称为CD127^-)。此外，典型地，CD4⁺CD25^high Treg细胞表达转录因子叉头盒(Forkheadbox，Foxp3)，其对所述细胞的发育和抑制能力至关重要，如下文所描述。

Treg细胞调节免疫系统的主要焦点是抑制自身反应性效应T细胞，即CD4⁺和CD8⁺ T细胞和B细胞的激活并且还抑制其扩增，以及控制树突状细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的激活。调节性T细胞在限制针对外来抗原的免疫应答和维持对自身抗原的耐受方面发挥重要作用。除维持耐受和因此自身免疫疾病的相关预防之外，调节性T细胞还在对过敏原和病原性微生物的免疫应答的抑制控制中发挥重要作用。其还促成诱导免疫系统针对器官移植的耐受，并且防止在妊娠期间针对胎儿的过度免疫应答。因此，Treg细胞促进或维持对抗原，典型地对自身抗原的耐受。仅CD4⁺CD25⁺ T细胞具有高抑制活性。

自身免疫疾病的共同点为身体对自身抗原起反应。自身抗原被误解为入侵者标记并且载体细胞受自身免疫系统攻击。

Treg细胞已在多种自身免疫疾病，包括甲状腺炎、卵巢炎、胃炎或炎性肠病等中显示具有缺陷。这些缺陷由发炎组织中Treg细胞数量损失、缺陷型Treg细胞、通过白介素-2受体的信号传导减少和抑制活性的不稳定性体现。由此，已经认识到，表达FOXP3的CD4⁺CD25⁺T细胞在调节自身免疫反应方面非常重要。举例来说，Foxp3基因中的突变导致非功能性Treg细胞并且可在人类中引起伴有过度增殖性T细胞的致死性多自身免疫疾病。已发现从患有多发性硬化症(MS)的患者的外周血中分离的Treg细胞具有功能障碍。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，即多发性硬化症的实验动物模型中的研究展现，通过CD4⁺CD25⁺ T细胞的过继转移增加功能性Treg细胞数量可提供一定程度的保护。

已描述移植物抗宿主病中出现的自身免疫性(Tivol等人,《血液(Blood)》,2005)。