[发明专利]包含FFAR4激动剂和α-7 NACHR激动剂或正调节剂的联合疗法

说明书

FFAR4激动剂和α7 nAChR激动剂或正调节剂的组合。该组合用于神经变性疾病的治疗。

技术领域

本发明涉及包含FFAR4激动剂和α7 nAChR激动剂或正调节剂的组合制剂或组合物。本发明还涉及FFAR4激动剂和α7 nAChR激动剂或正调节剂联合用于治疗神经变性疾病的用途。

背景技术

已知阿尔茨海默病(AD)与淀粉样蛋白β(Aβ)相关，Aβ是一种38-43个氨基酸(aa)的肽(来自38-43个氨基酸的同种型)，源自淀粉样前体蛋白并沉积在淀粉样斑块中。特别是，42和43个氨基酸形式聚合成低聚物和原纤维，它们具有神经毒性，尽管聚合和毒性即使在部分分解代谢的较短形式中也保留了下来。之前已经证明了由内质网衍生酶引起的Aβ分解代谢模式(Rogeberg等人，2014)。突触丧失是阿尔茨海默病的早期特征，目前被认为与Aβ代谢障碍有关。胆碱能功能降低也是阿尔茨海默病的早期特征，症状性胆碱能治疗(例如多奈哌齐、加兰他敏、爱斯能(Exelon)) 不能充分缓解这一症状。AD进展也以小胶质细胞激活和炎症增加为特征 (Nordengen等人，2019)。

在体内，中枢神经系统(CNS)先天免疫细胞，包括小胶质细胞(骨髓干细胞衍生细胞，在妊娠期间接种到CNS并通过局部增殖维持为细胞群)，维持突触稳态。这包括在具有突触前和突触后细胞/隔室以及星形胶质细胞的复杂网络中的吞噬作用和活性诱导的Aβ产生的降解。尽管目前认为小胶质细胞的特性在AD初期会发生变化，并随着患者发展为AD诱导的痴呆症而获得炎症表型，但事件的初始顺序尚未完全了解。小胶质细胞是髓脑细胞驻留的先天免疫细胞，是CNS免疫防御的主要和早期反应者。它们还被认为在维持突触稳态方面发挥作用。

在衰老过程中，Aβ半衰期增加，这被认为是导致AD发病率与年龄相关的增加的原因。在病理情况下，外周免疫系统和小胶质细胞之间的交流导致外周血先天免疫细胞(单核细胞)向中枢神经系统的循环增加。外周髓细胞，如单核细胞和巨噬细胞，在许多方面与小胶质细胞组织细胞平行调节，并共享吞噬特性。此外，这些细胞可能会循环并浸润CNS，并被认为可能在诸如脑淀粉样变性的AD发病机制中发挥作用。外围Aβ隔室 (CNS外部的隔室)用作CNS的Aβ汇点(sink)。一般来说，50％的Aβ分解代谢在CNS之外。在已建立的AD中已经描述了跨单核细胞谱系(小胶质细胞、单核细胞和巨噬细胞)的先天免疫细胞类型的基因表达谱的共调节。小鼠研究表明，骨髓来源的巨噬细胞内的纤维状Aβ具有吞噬作用；外周单核细胞衍生的巨噬细胞对脑Aβ的清除(Koronyo等人，2015)；并且已经表明小胶质细胞吞噬功能受损与Aβ斑块沉积同时发生(Koronyo 等人，2015；Zuroff等人，2017；Krabbe等人，2013)。

多不饱和脂肪酸(PUFA)，包括Ω-3脂肪酸，是所有细胞膜磷脂的重要成分。已经使用二十二碳六烯酸(DHA；IUPAC名称 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸))-丰富的补充剂改变先天免疫活性，并且这种类型的干预已被证明可以改善AD相关的PBMC(外周血单核细胞)和小胶质细胞特征，并与认知改善相关(Wang 等人，2015；Antonietta等人，2012)。王等人证明Aβ-40是Aβ的一种常见形式，减少外周血单核细胞(PBMC)产生的特化促消解介质(SPM)，而 SPM在炎症消退中起关键作用。王等人进一步证明，用富含DHA的油治疗AD患者防止PBMC产生SPM的减少，这与认知的改善有关。Antonietta等人证明DHA在体外以剂量依赖性方式抑制LPS诱导的小胶质细胞产生的促炎细胞因子(如TNF-α、IL-6和IL-1β)和一氧化氮。外周血单核细胞(PBM)也是骨髓干细胞衍生的，但在血液中的半衰期较短(1-7天)，并不断从骨髓中补充。

其他研究还表明，Ω-3脂肪酸(如DHA)对脂肪细胞和巨噬细胞具有保护、抗炎作用(Alvarez-Curto等人，2016；Im 2015)。Ω-3脂肪酸，例如DHA，激活FFAR4受体，从而抑制炎症刺激物(像LPS)的作用并下调NF-kB系统(Alvarez-Curto等人，2016)，这导致炎症反应的调节和减轻。