[发明专利]哒嗪酮TRPC5抑制剂的喷雾干燥制剂

说明书

本发明公开了4‑氯‑5‑(4‑(4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯氧基)‑5,8‑二氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑7(6H)‑基)哒嗪‑3(2H)‑酮的喷雾干燥制剂、用于制备其的方法和组合物、以及包含其的固体剂型。本文所述的剂型可用于治疗与疾病或病症相关联的肾脏疾病或肾病的方法以及治疗疼痛、焦虑症或抑郁症的方法中。

相关申请

本申请要求2019年4月11日提交的美国临时申请62/832,632和2020年3月18日提交的美国临时申请62/991,315的优先权权益。

背景技术

蛋白尿是血液中过量的蛋白质渗漏到尿液中的一种病症。蛋白尿可从24小时时段内尿中30mg蛋白质损失(称为微量白蛋白尿)发展到＞300mg/天(称为大量白蛋白尿)，然后在24小时时段内达到3.5克蛋白质或更高的水平，或达到正常量的25倍。当肾脏的肾小球功能失常时发生蛋白尿，从而导致流体积聚在体内(水肿)。已显示长期的蛋白质渗漏导致肾脏衰竭。肾病综合征(NS)疾病占普遍终末期肾脏疾病病例的约12％，在美国每年花费超过$30亿。每年每100,000名儿童中约有5名被诊断患有NS，如今每100,000名儿童中就有15名罹患这种疾病。对于对治疗积极响应的患者，复发频率也极高。患有肾病综合征的儿童中的90％将对治疗有响应，然而，估计75％将复发。需要更有效的治疗肾脏疾病例如蛋白尿或降低其发展风险的方法。

哺乳动物TRP通道蛋白形成六次跨膜阳离子可渗透通道，根据氨基酸序列同源性，它们可分为六个亚家族(TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPP和TRPML)。TRP通道的最近研究表明，它们涉及许多基本的细胞功能，并被认为在许多疾病的病理生理学中起重要作用。许多TRP在肾脏中沿肾单位的不同部分表达，并且越来越多的证据表明这些通道涉及遗传性以及获得性肾脏障碍。TRPC6、TRPM6和TRPP2分别与遗传性局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、低镁血症伴继发性低钙血症(HSH)和多囊肾脏疾病(PKD)相关。

非选择性Ca²⁺-可渗透瞬时受体电位(TRP)通道充当传感器，在包括肌动蛋白重塑和细胞迁移的不同的细胞过程中将胞外线索转导至胞内环境(Greka等人，Nat Neurosci6,837-845,2003；Ramsey等人，Annu Rev Physiol 68,619-647,2006；Montell,PflugersArch 451,19-28,2005；Clapham,Nature 426,517-524,2003)。肌动蛋白细胞骨架的动力学重排依赖于时空调控的Ca²⁺流入(Zheng和Poo，Annu Rev Cell Dev Biol 23,375-404,2007)；Brandman和Meyer，Science 322,390-395,2008)；Collins和Meyer，Dev Cell 16,160-161,2009)并且小GTP酶RhoA和Rac1用作这些变化的关键调节剂(Etienne-Mannevilleand Hall,Nature 420,629-635,2002)；Raftopoulou和Hall，Dev Biol 265,23-32,2004)。RhoA诱导应力纤维和粘附斑形成，而Rac1介导板状伪足的形成(Etienne-Manneville和Hall，Nature 420,629-635,2002)。瞬时受体电位阳离子通道亚家族C成员5(TRPC5)与TRPC6协同作用，调控Ca²⁺流入、肌动蛋白重塑和肾脏足细胞和成纤维细胞中的细胞移动。TRPC5介导的Ca²⁺流入增加Rac1活性，而TRPC6介导的Ca²⁺流入促进RhoA活性。TRPC6通道的基因沉默消除应力纤维并减少灶性接触，呈现出能动的迁移细胞表型。相比之下，TRPC5通道的基因沉默挽救应力纤维形成，呈现出收缩的细胞表型。本文所述的结果揭示了一种保守的信号传导机制，由此TRPC5和TRPC6通道通过与Rac1和RhoA的差异偶联来控制紧密调控的细胞骨架动力学平衡。