[发明专利]减轻起疱剂和腐蚀性气体毒性作用的方法

说明书

本发明涉及在有此需要的受试者中减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用的方法和试剂盒。具体地，有效量的血小板生成素(TPO)模拟物，例如RWJ‑800088或罗米司亭用于减轻起疱剂或腐蚀性气体的毒性作用。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年1月25日提交的美国专利申请第62/796,754号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

电子提交的序列表的引用

本申请包含序列表，以ASCII格式的序列表通过EFS-Web电子提交，其文件名为“688097.0953/457WO序列表”，创建日期为2020年1月23日，大小约3.6kb。通过EFS-Web提交的序列表是本说明书的一部分，并在此整体援引加入本文。

技术领域

本申请涉及在有此需要的受试者中减轻起疱剂和腐蚀性气体中的至少一种的毒性作用的方法和试剂盒。特别地，本申请涉及方法，包括向受试者给药有效量的血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)模拟物，以及包含药物组合物的试剂盒，药物组合物包含有效量的TPO模拟物和药学上可接受的载体。

背景技术

协调防备化学威胁的军事战略家指出，使用起疱剂和腐蚀性气体的恐怖主义行为的风险将不断增加。生产这些物质所需的技术门槛低，试剂和设备价格低廉，增加了激进组织利用这些物质在本土和战场上进行恐怖袭击的可能性。

已知吸入暴露于起疱剂和腐蚀性气体可诱发急性肺损伤，其特征是水肿、微出血、细胞内流和内皮/上皮细胞损伤。在有记录的人暴露病例中，有一小部分病例因有毒气体剂量足够高，导致在短时间内死亡。但在大部分的暴露事件幸存者中，使人衰弱的急性效应逐渐消退，伴随着促纤维化过程的进展，导致不可逆的肺纤维化，导致长期发病率。

虽然可以使用个人防护设备(即防毒面具))来阻断暴露，并且，用于在这些活性物质释放到环境中之后中和它们的特种中和剂也正在开发，但仍需更多手段在人暴露于这些物质之后立即减轻这些物质的毒性作用。

例如，美国专利申请公开号2003/0083321公开了最小化或避免起疱剂(例如芥子气和其他引起起疱反应的制剂)的有害作用的组合物和方法。所述组合物包含至少一种基质金属蛋白酶抑制剂，优选地与至少一种蛋白酶抑制剂组合。

国际专利申请公开号WO 2014028509公开了一种治疗因暴露于芥子气和氮芥导致的骨髓损伤的受试者的方法。该方法涉及给药c-Mpl受体激动剂，如血小板生成素(TPO)模拟物。国际专利申请公开号WO 2008/086025还公开了一种通过给药具有促红细胞生成素活性或血小板生成素(TPO)活性的化合物来治疗呼吸疾病的方法。

已知TPO通过结合巨核细胞上的c-Mpl(刺激血小板成熟)和现有血小板(提供负反馈)来调节血小板水平(Mitchell and Bussell,Semin.Hematol.52(1):46-52(2015))。TPO也可能通过与位于血管内皮细胞上的c-Mpl受体结合直接作用于血管系统(Langer etal.,J.Mol.Cell Cardiol.47(2):315-25(2009))。已有多项研究表明，在阿霉素介导的心血管损伤动物模型中，血小板生成素具有直接的血管保护作用(Chan et al.,Eur.J.HeartFail.13(4):366-76(2011))，心血管缺血再灌注损伤(Baker et al.,Cardiovasc.Res.77(1):44-53(2008))和卒中(Zhou et al.,J.Cereb Blood Flow Metab.31(3):924-33(2011))。然而，重组人TPO(rhTPO)并不是一种可行的治疗方法，因为诱导针对内源性TPO的交叉反应抗体会导致慢性血小板减少(Li et al.,Blood 98(12):3241-8(2001))。