[发明专利]新型杂环三环衍生物化合物及其用途

说明书

本发明涉及新型杂环三环衍生物化合物及其用途，更详细地，涉及具有抑制zeste增强子同源物1(Enhancer of zeste homolog 1，EZH1)和/或zeste增强子同源物2(Enhancer of zeste homolog 2，EZH2)活性的新型杂环三环衍生物化合物、其药理学上可接受的盐或包含这些化合物的药物组合物。

技术领域

本发明涉及新型杂环三环衍生物化合物及其用途，更详细地，涉及具有抑制zeste增强子同源物1(Enhancer of zeste homolog 1，EZH1)和/或zeste增强子同源物2(Enhancer of zeste homolog 2，EZH2)活性的新型杂环三环衍生物化合物、其药理学上可接受的盐或包含这些化合物的药物组合物。

现有技术

染色体通过作为其组成成分的脱氧核糖核酸(DNA)的甲基化或组蛋白(组蛋白H2A、H2B、H3、H4)的各种增减(乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等)来改变其高级结构，从而积极抑制基因的复制或转录。

通常，组蛋白H3的N末端的第4个赖氨酸的三甲基化(H3K4me3)在启动转录的方向上起作用，而第27个赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)可在抑制转录的方向上起作用，前者通过trithorax复合物进行增减，后者通过多梳蛋白抑制复合物2(Polycomb RepressiveComplex 2，PRC2)进行增减(Cell 2007，128，735-745；Nat.Rev.Cancer 2010，10，669-682)。

多梳基因组已被鉴定为控制果蝇胚胎发育的基因，它们还保留在脊椎动物中(Nat.Rev.Genet.2007，8，9-22)。在果蝇中，zeste增强子(Enhancer of zeste)蛋白是负责多梳蛋白抑制复合物2的H3K27甲基化的催化亚基，zeste增强子同源物1(果蝇(Drosophila))和zeste增强子同源物2(果蝇)是果蝇zeste增强子的哺乳动物类同源物(EMBO J.1997，16，3219-3232；Mamm.Genome.1999，10，311-314)。zeste增强子同源物1和zeste增强子同源物2的酶活性结构域(SET结构域)具有高同源性，在人和小鼠中存在两种以zeste增强子同源物1和zeste增强子同源物2为催化亚基的多梳蛋白抑制复合物2(PRC2-EZH1，PRC2-EZH2)(Mol.Cell 2008，32，491-502；Mol.Cell 2008，32，503-518)。

在胚胎干细胞(Embryonic stem cells，ES cells)中，zeste增强子同源物1和zeste增强子同源物2协同或互补地起作用，并参与胚胎干细胞的维持(Mol.Cell 2008，32，491-502)。并且，据报导，zeste增强子同源物1和zeste增强子同源物2在毛囊的形成和维持或者在梅克尔细胞的分化中起协同作用，二者对维持造血干细胞也很重要(GenesDev.2011，25，485-498；EMBO J.2013，32，1990-2000；Blood 2011，118，6553-6561；CellStem Cell 2012，11，649-662；Cell Stem Cell 2014，14，68-80)。