[发明专利]二氢黄酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，特别涉及二氢黄酮类化合物及其制备方法和应用。具体公开了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的式(I)化合物可靶向于hURAT1和/或GLUT9，从而促进尿酸排泄，达到降尿酸的效果。可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与hURAT1/GLUT9活性相关的疾病的药物，在预防或治疗跟高尿酸血症相关的疾病(如痛风、痛风性关节炎、尿酸性肾结石等)方面具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及二氢黄酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

高尿酸血症(Hyperuricemia)是血液中尿酸盐浓度过饱和的一种病理状态，其发生与嘌呤代谢紊乱，或动物蛋白过度摄入，或肾脏排泄减少有关；能引发多种疾病，且发病率高。其中，尿酸排泄减少是产生高尿酸血症的主要原因。人体内尿酸盐约70％通过肾脏排泄，大部分经肾脏过滤的尿酸盐被人体重吸收。有两种重要的蛋白参与尿酸的重吸收：人尿酸盐转运蛋白(human urate transporter 1，hURAT1)和人葡萄糖转运蛋白9(glucosetransport 9，GLUT9)。研究表明，hURAT1调控超过90％以上的尿酸重吸收，抑制hURAT1的活性可抑制尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，被认为是治疗高尿酸血症的主要靶点之一。GLUT9是一种新型高容量、低亲和力的尿酸转运体，近年来发现它在调节血尿酸水平中也起关键作用，与hURAT1协同作用来实现跨细胞尿酸盐转运，是高尿酸血症药物研发潜在的靶点。苯溴马隆是目前最有效的促尿酸排泄药物，但其有严重的肝毒性。Lesinurad为唯一一个上市的靶向hURAT1的选择性抑制剂，虽其活性远比苯溴马隆低，但其选择性强，毒副作用较少，可与黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇或非布司他联合治疗与痛风相关的高尿酸血症。还没有靶向GLUT9的抑制剂被批准上市。因此，靶向hURAT1和GLUT9小分子抑制剂研究对开发高效低毒副作用的促尿酸排泄药物有着重大的意义，成为本领域满足痛风等高尿酸血症相关疾病治疗策略的主要任务之一。目前促尿酸排泄药物多集中于靶向hURAT1抑制剂的研究，在结构上多是对苯溴马隆，Lesiniurad等官能团、芳杂环的替换，并且它们的活性都比较低，缺乏创新性。

二氢黄酮类化合物为多酚类化合物，属于黄酮大家族中的一员，现已发现数百种不同类型的黄酮类化合物具有广泛的生物活性和药理活性，大量研究表明，黄酮类化合物具有清除自由基、抗氧化、抗突变、抗肿瘤、抗菌、抗病毒和调节免疫等作用，而二氢黄酮类化合物作为一类微量黄酮类化合物，在自然界分布相对有限，对其相关研究报道较少。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供了一种二氢黄酮类化合物，其大多均对hURAT1和GLUT9有低至纳摩尔级的细胞活性，并且在体内也表现出较好的降尿酸活性。

本发明第一个目的在于提供一种新的二氢黄酮类化合物。

本发明的第二个目的在于提供了上述二氢黄酮类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供了上述二氢黄酮类化合物在制备治疗和/或预防高尿酸血症的药物中的应用。

本发明第四个目的在于提供包括上述二氢黄酮类化合物的药物组合物。

本发明的技术方案如下文所示。

本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁、R₂和R₅各自独立的选自H、OH以及C₁-C₆烷氧基中的任意一种；