[发明专利](R,S-)尼古丁的合成方法

说明书

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(R,S‑)尼古丁的合成方法。包括以下步骤：(1)以烟酸甲酯和N‑丁烯基吡咯烷酮为原料通过缩合反应制备N‑丁烯基‑3‑苯甲酰基‑1‑吡咯烷酮；(2)反应结束后，进行水解反应，冷却，调节pH为碱性，萃取，分出有机相，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体；(3)烯胺中间体在200‑400nm波长的光照下，以金属氧化物或配合物作为还原催化剂进行还原反应，得到目标产物(R,S‑)尼古丁。该方法创新性的提出使用金属催化剂，使反应在特定波长的光照引发下制备(R,S‑)尼古丁，方法操作简便，收率高，成本低廉，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(R,S-)尼古丁的合成方法。

背景技术

尼古丁(Nicotine)，俗名烟碱，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分。除了烟草，尼古丁也存在于多种茄科植物的果实之中，例如番茄、枸杞子等植物中就含有尼古丁，而这些蔬菜和药材被公认为是对人体有益的健康食物。

消旋尼古丁(R,S-尼古丁)与天然尼古丁(S-尼古丁)具有本质类似的药理活性作用，只是在作用时间上稍慢于天然尼古丁，但其毒性远低于天然尼古丁。目前，市场上所用的尼古丁主要为天然尼古丁，主要来源为烟草等植物提取，含量较低，成本较高，且受制于品种、气候等因素影响，而合成尼古丁因其纯度高且合成工艺稳定越来越受到人们的重视。

专利US2014031554A1公开了一条使用烟酸为起始原料的合成路线，经四步反应制备消旋尼古丁的方法：

该专利使用的工艺路线收率低且每步所需试剂较多，成本较高，不适合放大生产。

总体来说，现有技术中制备消旋尼古丁的方法，不但所用试剂价格昂贵，而且往往采用低温(或超低温)反应，步骤多，反应周期长，每一步的分离纯化操作复杂，增加了生产成本，很难用于工业化生产。

发明内容

为了克服上述问题，本发明的目的是提供一种(R,S-)尼古丁的合成方法，该方法步骤少，操作简便，收率高，成本低廉，反应条件温和，得到的尼古丁纯度高，并且适合工业化放大生产。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：

所述的(R,S-)尼古丁的合成方法，包括以下步骤：

(1)以烟酸甲酯和N-丁烯基吡咯烷酮为原料通过缩合反应制备N-丁烯基-3-苯甲酰基-1-吡咯烷酮；

(2)反应结束后，进行水解反应，冷却，调节pH为碱性，萃取，分出有机相，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体；

(3)烯胺中间体在200-400nm波长的光照下，以金属氧化物或配合物作为还原催化剂进行还原反应，得到目标产物(R,S-)尼古丁。

目前，以烟酸甲酯为起始原料制备尼古丁的方法一般需要在超低温下反应，很难在工业上进行大规模的生产，但本发明的制备方法反应条件温和，利于进行放大生产。

本发明方法的合成路线如下：

其中：

步骤(1)中，所述的烟酸甲酯和N-丁烯基吡咯烷酮溶解在溶剂中反应，所述的溶剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合。可以有效地提高反应的收率，减少杂质的生成。

步骤(1)中，所述的烟酸甲酯和N-丁烯基吡咯烷酮的摩尔比为1-1.1:1.15-1.16。

步骤(1)中，所述的缩合反应的温度为30-60℃。研究发现：缩合反应过程中，适当提高温度可以加速反应的进行，但若温度过高，副产物增多。因此，在一些实施例中，所述缩合反应的温度为30-60℃，有效地提高了反应速率和得率。