[发明专利]生物酶拆分前列腺素类药物关键中间体（1S,5R）-Corey内酯的方法

说明书

本发明提供了一种生物酶拆分前列腺素类药物关键中间体（1S,5R）‑Corey内酯的方法，首先往消旋的Corey内酯的乙腈水溶液加入水解酶，常温搅拌后，反应液用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取、干燥、纯化，得到手性环戊烯醇；往环戊烯醇的乙醇溶液中缓慢加入稀HCl，反应产物后处理纯化后即得。本发明方法适用底物范围广，反应选择性好，无需金属催化剂，且反应条件温和；合成的(1S,5R)‑Corey内酯可以用于多种药用功能，与传统化学手性拆分路线相比，缩短了合成步骤，同时得到的副产物也可以利用，增加了原子利用率。本发明的合成方法原料便宜易得步骤短，通过生物酶进行手性拆分，原料易得，反应条件温和，产率高；本发明合成的(1S,5R)‑Corey内酯，可以轻松地转换成各种有用的合成结构。

技术领域

本发明属于生物有机合成技术领域，涉及一种Corey内酯的合成方法，特别涉及生物酶拆分前列腺素类药物关键中间体（1S,5R）-Corey内酯的方法。

背景技术

前列腺素（PGs）类药物，广泛应用于避孕、催产引产、哮喘治疗、消化道溃疡、高血压、血栓、青光眼、兽药催产等。

Corey内酯是合成前列腺素类药物的通用中间体，目前通用合成方法主要以二聚环戊二烯为原料，经过解聚、环化、脱氯、拆分、氧化、Prins反应、水解等步骤合成Corey内酯，再进一步合成各类PGs。合成路线如图1所示。

其中，化合物5为消旋体，这一步通过手性拆分试剂如苯乙胺等，通过在有机溶剂中反复的重结晶来得到纯的（1S,5R）构型，收率只有15-20%。存在的主要问题是：化学拆分效率很低，拆分的母液中的(1R,5S)构型没有得到有效利用，化合物总利用率只有15%-20%左右，产生了大量的有机废液和废渣，成本很高。因而导致前列腺素类药物成品的成本很高。

发明内容

1、所要解决的技术问题：

现有技术中拆分效率低，化合物总利用率不高（15%-20%），产生了大量的有机废液和废渣，成本高。

2、技术方案：

为了解决以上问题，本发明提供了一种生物酶拆分前列腺素类药物关键中间体（1S,5R）-Corey内酯的方法，包括以下步骤：步骤1：首先往消旋的Corey内酯的乙腈水溶液加入水解酶，搅拌24-48小时后，反应液用水淬灭，然后萃取、干燥、纯化，干燥后得到混合物；步骤2：步骤1得到的混合物通过柱层析法进行纯化，得到中间产物手性环戊烯醇；步骤3：将步骤2得到的手性环戊烯醇加入到乙醇溶液中，得到环戊烯醇的乙醇溶液；步骤4：将步骤3得到的手性环戊烯醇的乙醇溶液中加入稀HCl（稀盐酸），反应在常温条件下进行反应2-4小时后；萃取、干燥、纯化，干燥后得到混合物在减压浓缩除去溶剂后，再通过柱色谱法纯化，即得产物 (1S, 5R)-Corey内酯。

在步骤1中，消旋的Corey内酯与水解酶的质量比为90-110：1。

所述消旋的Corey内酯的乙腈水溶液的浓度为0.8-1.2 mol/L。

在步骤2中，采用柱层析法进行纯化时，展开溶剂配比为乙酸乙酯：石油醚=1：3.6-4.4。

在步骤3中，所述环戊烯醇的乙醇溶液浓度为0.8-1.2mol/L。

所述步骤1-步骤4都是在常温下进行。

在步骤4中，手性环戊烯醇：HCl的摩尔比为1:1.8-2.2。

所述HCl的摩尔浓度为1M。

3、有益效果：

本发明的合成方法原料便宜易得步骤短，通过生物酶进行手性拆分，原料易得，反应条件温和，产率高；本发明合成的(1S, 5R)-Corey内酯，可以轻松地转换成各种有用的合成结构。

附图说明

图1为现有技术的合成路线。