[发明专利]一组OX40单克隆抗体及其医药用途

说明书

本发明属于肿瘤治疗和分子免疫学领域；具体涉及一组抗OX40受体的单克隆抗体及其医药用途。本发明通过杂交瘤技术获得了一组在激活人体T淋巴细胞方面有优异效果的抗OX40单克隆抗体，并成功地对其进行了人源化改造。所述抗体在制备应用于激活和调节OX40的作用、水平以及显著增强机体免疫力的相关药物，尤其是治疗癌症相关药物方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于肿瘤免疫治疗和分子免疫学领域，涉及OX40抗体及其用途。具 体地，本发明涉及到多种OX40单克隆抗体。

技术背景

OX40(也称为CD134、ACT35或TNFRSF4)属于TNFR超家族成员，是 一个分子量为50kD的糖蛋白，由细胞质尾区、跨膜区和胞外区组成。OX40在 非活化的初始T细胞中基本无表达，但在活化T细胞中高表达(Paterson,et al., (1987),Mol.Immunol.24:1281–90；Mallett,et al.,(1990),EMBO J.9:1063–8； Calderhead,et al.,(1993),J.Immunol.151:5261–71)。OX40配体(OX40L)是一种 34kD的II型膜蛋白，以三聚体的形式表达于抗原提呈细胞(Stuber,et al., (1995),Immunity 2:507–21；Ohshima,et al.,(1997),J. Immunol.159:3838–48；Al-Shamkhani,et al.,(1997),J.Biol.Chem.272:5275-5282)。OX40基因敲除小鼠经抗原刺激后，其CD4和CD8 T细胞增殖减少， 并产生缺陷型免疫记忆反应，表明内源性OX40在T细胞免疫调节中十分重要 (Kopf,et al.,(1999),Immunity 11:699–708；Redmond,et al.,(2009),Crit.Rev. Immunol.29:187–201；Croft,et al.,(2010),Annu.Rev.Immunol.28:57–78)。

OX40是T细胞增殖和生存所必需，缺失OX40的T细胞在分裂时和分裂后 均不能有效存活，这主要是由于抗凋亡Bcl-2家族成员表达水平下降而引起 (Rogers,et al.,(2001),Immunity 15:445-455；Gramaglia,et al.,(2000),J.Immunol. 165:3043-3050)。利用天然配体(OX40L)或激活性抗体，结合T细胞表面的 OX40受体，可以激活多个信号通路，包括转录因子Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B(NF-kB)及活化T细胞转录因子(NFAT)， 从而增强多个蛋白分子的表达，如存活蛋白、细胞周期蛋白A、周期蛋白依赖性 激酶、Bcl-2抗凋亡分子等，并在抗原刺激后增加多种效应T细胞亚群的存活率 和细胞增殖(Rogers,et al.,(2001),Immunity.15:445-455；Song,et al,(2005), Immunity.22:621-31；Sun,et al.,(2018),Cell DeathDisease 9:616-628；Croft,et al.,(2010),Annu.Rev.Immunol.28:57-78)。OX40L-OX40信号传递可以调节T细胞、抗原提呈细胞、NK细胞和NKT细胞的细胞因子分泌，并调节细胞因子受 体传导通路的信号转导(Gramaglia,et al.,(1998),J.Immunol.161:6510–17；Diana, et al.,(2009),Immunity.30:289-99；Ohshima,et al.,(1997),J.Immunol. 159:3838–48)。