[发明专利]一种阿普斯特中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿普斯特中间体的合成方法。该方法以乙酸‑2‑甲氧基苯酯和2‑(甲基磺酰基)乙酰氯为起始物料，在三氯化铝催化下进行酰基化反应并水解得到1‑(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙酮，再与溴乙烷烷基化反应，然后与醋酸铵形成亚胺，再还原形成1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙胺。该方法操作简单，避免了正丁基锂、钯碳及甲磺酸盐的使用，避免高风险、成本高等问题，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种阿普斯特中间体的合成方法，属于医药技术领域。

背景技术

阿普斯特(apremilast)，是由美国Celgene公司研发的一种口服、选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，商品名称Otezla，该药是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂，用于适合光疗和系统疗法的中度至重度斑块型银屑病(PlaquePsoriasis)成人患者的治疗。阿普斯特的结构式如下。

1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺是合成阿普斯特的重要中间体，该中间体的合成路线主要有以下两种。

专利WO2016189486报道的合成方法为：以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈起始原料，在正丁基锂强碱环境和二甲基砜作用形成亚胺，再经硼氢化钠还原形成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺化合物，合成路线如下所示。此专利代表了众多的文献、专利采用正丁基锂碱性环境合成中间体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺合成方法，但是正丁基锂的使用不适宜大生产环境，存在较大的安全隐患，不方便存放和使用，给生产安全带来很多不便。

CN105622380A报道了另外一条合成路线，该路线是以4-甲氧基-3-羟基苯乙酮为起始原料采用乙基化试剂进行烷基化，再经溴取代后和甲磺酸盐反应，最后经钯碳加氢还原得到1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺化合物，合成路线如下所示。该合成方法避免了正丁基锂的使用，操作简单，收率较高，但是反应中用到钯碳，此反应大生产有一定的危险性，且由于钯碳在还原过程中易失活，钯碳现在价格昂贵，从而造成原料成本偏高。同时用到甲磺酸盐会引进基因毒性杂质，给成品的质量研究带来很大困难。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种阿普斯特中间体的合成方法。该方法以乙酸-2-甲氧基苯酯和2-(甲基磺酰基)乙酰氯为起始物料，在三氯化铝催化下进行酰基化反应并水解得到1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮，再与溴乙烷烷基化反应，然后与醋酸铵形成亚胺，再还原形成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺。该方法操作简单，避免了正丁基锂、钯碳及甲磺酸盐的使用，避免高风险、成本高等问题，适宜于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种阿普斯特中间体的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

1)以乙酸-2-甲氧基苯酯(化合物D)和2-(甲基磺酰基)乙酰氯(化合物E)为起始物料，在三氯化铝催化下进行酰基化反应，然后水解得到化合物C(1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮)；

2)碱性条件下，化合物C再与溴乙烷烷基化反应得到化合物B(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮)；

3)化合物B与醋酸铵形成亚胺，再还原形成1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(化合物A)。

所述步骤1)的反应温度为-10～5℃，优选-5～5℃。

所述步骤2)的反应温度为40～70℃，优选50～55℃。