[发明专利]一种化合物在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的应用

说明书

本发明提供了一种化合物在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的应用。所述化合物为式1的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，所述病毒性肝炎为乙型肝炎。本发明还提供了用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物，其包含式1的化合物或其药学上可接受的盐、任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体。

技术领域

本发明涉及抗病毒药物的技术领域，具体地，涉及一种用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物及其应用。

背景技术

人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。我国是乙型肝炎大国，乙肝病毒携带者接近1.3亿人，约占总人口的9％。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝病毒携带者人口基数大，防治乙肝成为我国公共健康问题的重中之重。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。

乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。

核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。

这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBV cccDNA和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。

在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题对于乙肝病人来说是沉重的负担。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。

发明内容

本发明通过人工智能系统，基于多个靶点和大数据分析，筛选出了具有乙肝治疗效果的式1的化合物，进一步通过生物学实验的验证，获得了具有清除HBsAg和HBeAg效果的式1的化合物，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。

在一个实施方式中，本发明提供了式1的化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，

式1

优选地，所述药学上可接受的盐选自以下的至少一种：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵盐、甲铵盐、二甲铵盐和乙醇胺盐。

在一个优选的实施方式中，所述式1的化合物的衍生物包括其氘代产物、氨基被保护的化合物，以及卤素取代的产物。

在一个优选的实施方式中，其中所述衍生物包括选自化合物1-2至化合物1-4：