[发明专利]麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法

说明书

本发明公开了一种麻黄碱关键中间体(S)‑2‑甲胺基‑1‑苯基‑1‑丙酮的手性合成方法，该方法将二甲基‑(4S,5S)‑2‑[(R)‑1‑溴乙基]‑2‑苯基‑1,3‑双氧乙烷‑4,5‑二羧酸酯(2a)和甲胺在SN2反应环境下进行亲核取代反应，完成瓦尔登反转，生成二甲基‑(4S,5S)‑2‑[(S)‑1‑甲胺基]‑2‑苯基‑1,3‑双氧乙烷‑4,5‑二羧酸酯(3a)，然后去除手性助剂(2S,3S)‑酒石酸二甲酯得到(S)‑2‑甲胺基‑1‑苯基‑1‑丙酮(1a)，该化合物可接用作麻黄碱制备过程中钾硼氢还原的底物,免除了使用传统的繁复的物理和化学并存的双苯甲酰酒石酸的拆分操作，具有重要的工业应用价值。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法。

背景技术

麻黄碱是一种重要的药物，长期以来采用以下工艺路线进行生产：

该工艺路线中，先在苯丙酮的α-位进行溴代生成的溴代苯丙酮，得到的溴代苯丙酮是S和R的外消旋混合物。然后进行甲胺化反应，甲胺基亲核取代了溴，由于经历的是SN₁的过程，生成甲胺基苯丙酮也是一个S和R的外消旋混合物，比率也是50:50，旋光率是0°。

然而不管是麻黄碱还是伪麻黄碱，甲胺基连接的碳原子都是S构型的。所以在生产过程中必须把S构型的甲胺基苯丙酮从S和R的外消旋混合物中分离出来，剩余下来的R构型异构体则采用其它方法进行处理。

目前，广泛地在工业界应用中分离对映异构体混合物的方法是拆分，即应用某个手性试剂加入到此对映异构体中，使之生成一对非对映异构体的复合物。利用两个非对映异构体溶解度的差别进行分离，理论上拆分的收率为50％，但更多的实例拆分率仅为40％上下，而且并不一定能拆分干净。这是一个物理和化学并存的复杂操作过程，再加上随后的纯化处理，这个方法的劳动效率和设备利用相当的低。

鉴于世界市场对麻黄碱和伪麻黄碱的高度需求和市场上价格的竞争，寻找一种新颖的高效而廉价的制备方法十分迫切。

1986年Castaldi,G等在AngewandteChemie,98(3),273-274(1986)中报道了采用(2R,3R)-酒石酸双酯和萘环的α-位酮基反应生成了手性缩酮(4)。由于这个缩酮的较大空间体积和两个手性碳产生的整个底物分子空间结构不对称，在进行缩酮的α位上进行溴代反应时，由于过渡态的强烈不对称，生成的溴代产物具有了高度的立体选择性。

其中(4R,5R,2S)-5a和其非对映异构体(4R,5R,2R)-5b的比率在93:7左右，其化学收率也高达94％。

2000年Boyes,S.A等在J.Chem,Soc,Perkin Trans,1:2759-2765(2000)报道了采用同一类的手性制备方法获得了(4R,5R)-1-取代苯基-2-溴代丙酮缩酮衍生物(8),非对映异构体收率(de)可达78-90％。作者尝试了各种条件企图使S-溴代物(8)与叠氮钠通过SN₂反应获得叠氮化物R-(9),但是，没有获得任何所需的产物，或仅获得了一组复杂的混合物。

发明内容

本发明提供了一种麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，该合成方法可以直接获得S构型的甲胺基苯丙酮，避免繁复的拆分操作过程。

一种麻黄碱关键中间体(S)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法，包括以下步骤：