[发明专利]一种阿加曲班杂质G的制备方法

说明书

本发明属于医药化合物的合成领域，具体涉及一种阿加曲班杂质G的制备方法，包括阿加曲班盐在精氨酸酶和锰离子的催化作用下进行水解得到阿加曲班杂质G盐的步骤。本发明所述合成方法成功制备得到了纯度＞98％的阿加曲班杂质G，且路线合理，操作方法简单易行，收率高，纯度高。

技术领域

本发明属于医药化合物的合成领域，具体涉及一种阿加曲班杂质G的制备方法。

背景技术

阿加曲班是一种新型抗凝血酶活性物质，为静脉注射剂，已在多国上市，临床应用前景良好。研究表明，阿加曲班在合成和贮存过程中，易产生分解产物阿加曲班杂质G【(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-鸟氨酰]-2-哌啶甲酸】，其结构式如下：

分子式：C₂₂H₃₄N₄O₅S

分子量：466.60

CAS号：188659-43-0

阿加曲班杂质G为降解杂质和工艺杂质，为保证产品质量，需要对杂质G进行定性定量检测，因此，需要获得该杂质的对照品。

专利(CN201410254533.2)公开了阿加曲班杂质G的合成，其方法为使用强碱高温破坏水解阿加曲班，将其分子结构中的胍基水解成末端伯氨基，使用的强碱为氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾水溶液，温度为60～100℃。经过实验，该条件下水解程度较低且杂质较多，由于阿加曲班结构中有多个可水解基团(酰胺基、胍基、磺酰胺基，且胍基水解会产生脲中间态)，分离难度较大，导致产品收率及纯化效率极低，增加杂质制备的难度。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种阿加曲班杂质G的制备方法，包括阿加曲班盐在精氨酸酶和锰离子的催化作用下进行水解的步骤。

本发明发现，阿加曲班在水中溶解性较差，成阿加曲班盐后水溶解性较好，在精氨酸酶和锰离子存在的条件下可高效地发生水解反应生成阿加曲班杂质G盐，上述水解反应副反应少，产生的杂质少，后期的纯化分离步骤简单，处理后可获得大量高纯度的阿加曲班杂质G。

优选的，所述精氨酸酶为固定化精氨酸酶。固定化精氨酸酶方便过滤后循环使用，更适用于工业化的大规模生产。

优选的，所述阿加曲班盐为阿加曲班盐酸盐。一般生产的过程中，通过向阿加曲班中添加盐酸反应生成阿加曲班盐酸盐。与其他盐相比，阿加曲班盐酸盐的后处理更容易，其他盐的后处理如硫酸盐等相对困难。

优选的，通过向阿加曲班溶液中添加酸至体系的pH为7～8制备得到阿加曲班盐。

优选的，以所述阿加曲班盐中的阿加曲班计，与所述精氨酸酶的质量比为1：0.1～0.25。在上述用量下精氨酸酶可更理想地发挥催化作用。

优选的，以所述阿加曲班盐中的阿加曲班计，与所述锰离子的质量比为1：0.01～0.02。在上述用量下锰离子可更理想地发挥催化作用

优选的，水解反应的温度为20～40℃。

进一步优选的，水解反应的温度为35～40℃。

更进一步优选的，水解反应的温度为34～36℃

优选的，通过薄层色谱显色来监测反应的终点。具体的，用薄层色谱对所述反应液进行展开，若无显色反应，说明反应已完毕。

优选的，薄层色谱显色过程中采用的展开剂为二氯甲烷和甲醇的体积比为1:4.8～5.2的混合液。

优选的，还包括向所述阿加曲班杂质G盐添加碳酸铵或碳酸氢铵脱盐制备阿加曲班杂质G的步骤。