[发明专利]氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种氯诺昔康中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，是以2,5‑二氯‑N‑异丙基噻吩‑3‑磺胺为起始原料，先利用正丁基锂做成氮盐，再用异丙基氯化镁作为金属化试剂，得到氯诺昔康金属化活性中间体，最后通入二氧化碳发生插羰反应，得到5‑氯‑3‑(N‑异丙基氨磺酰)噻吩‑2‑羧酸。锂离子的引入提高了异丙基氯化镁的活性，大大降低了异丙基氯化镁的使用量，只需要2.5‑3.0当量即可，节约了成本，提高了收率。

技术领域

本发明涉及一种氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

氯诺昔康是一种非甾体类抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的解热、镇痛和抗炎作用。它相对均衡地抑制环氧化酶两种异构体的活性，进而抑制前列腺素的生物合成，产生抗炎镇痛作用。

中国专利CN108218895A公开一种一锅法合成氯诺昔康中间体的方法。该方法以5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯为原料，加入溴乙酸甲酯和甲醇钠，发生烷基化反应；再加入甲醇钠，发生环合反应，得到6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物。本发明利用烷基化和环合两步反应一锅法合成氯诺昔康中间体，避免使用硫酸二甲酯、氢化钠等危险试剂，且反应过程中无危险气体生成，减少了副反应的发生，改善了生产环境，保证了生产安全，简化了操作，提高了产物收率。

中国专利CN104031071A公开一种制备氯诺昔康的中间体和制备氯诺昔康一种新的制备方法。所述方法包括以下步骤：以5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯为起始物料，由5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯与肌氨酸甲酯盐酸盐发生缩合反应，然后在甲醇钠溶液中发生环合反应，最后与2-氨基吡啶酰胺化生成氯诺昔康。本发明的制备方法原料易得，合成路线短，副产物少，毒性低，污染小，环境友好，产品纯度高，适合工业化生产。

由以上可知，5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯和5-氯-3-氯磺酰基-2-噻吩羧酸甲酯均为合成氯诺昔康的中间体。而5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸也同样是氯诺昔康的常见中间体。这些中间体制备的收率，直接影响氯诺昔康的收率。

现有技术中，5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸的制备方法是以2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺为起始原料，通过正丁基锂生成金属化的活性中间体，随后通入二氧化碳发生插羰反应得到5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。但是该反应过程收率较低，一般在17.0％左右。

发明内容

本发明的目的是提供一种氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，对正丁基锂和异丙基氯化镁联用，节约了成本，提高了收率。

本发明所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，是以2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺为起始原料，先利用正丁基锂做成氮盐，再用异丙基氯化镁作为金属化试剂，得到氯诺昔康金属化活性中间体，最后通入二氧化碳发生插羰反应，得到5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。

其中：

所述的2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺、丁基锂、异丙基氯化镁的用量比是1:1.5-2:4-7；2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺以g计，丁基锂、异丙基氯化镁以ml计。

所述的控制温度-10～-5℃加入正丁基锂，并在此温度下保温反应0.1-2h。

所述的控制温度10-20℃加入异丙基氯化镁，在20-25℃下保温搅拌1-2h。

所述的控制温度10-20℃将体系滴加到盐酸溶液中，保温搅拌1-2h。本步骤是淬灭反应，目的是为了中和反应体系中的碱。

所述的盐酸溶液的浓度为8-12wt.％。

所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，包括以下步骤：