[发明专利]氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法在审
| 申请号： | 202011562703.5 | 申请日： | 2020-12-25 |
| 公开（公告）号： | CN112661742A | 公开（公告）日： | 2021-04-16 |
| 发明（设计）人： | 张忠政;韩延功;赵庆勇;孟庆博;王立茹;陈茂厂;李莉;张泽;邵旭 | 申请（专利权）人： | 北京金城泰尔制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D333/38 | 分类号： | C07D333/38 |
| 代理公司： | 淄博启智达知识产权代理事务所(特殊普通合伙) 37280 | 代理人： | 王燕 |
| 地址： | 101300 北京市顺义*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 氯诺昔康 金属化 活性 中间体 合成 方法 | ||
1.一种氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，以2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺为起始原料，先利用正丁基锂做成氮盐，再用异丙基氯化镁作为金属化试剂，得到氯诺昔康金属化活性中间体，最后通入二氧化碳发生插羰反应，得到5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺、丁基锂、异丙基氯化镁的用量比是1:1.5-2:4-7；2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺以g计，丁基锂、异丙基氯化镁以ml计。
3.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度-10～-5℃加入正丁基锂，在此温度下保温反应0.1-2h。
4.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度10-20℃加入异丙基氯化镁，在20-25℃下保温反应1-2h。
5.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度10-20℃，通入二氧化碳2-3小时。
6.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，控制温度10-20℃将体系滴加到盐酸溶液中，保温反应1-2h。
7.根据权利要求6所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，盐酸溶液的浓度为8-12wt.％。
8.根据权利要求1所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，将有机溶剂与2,5-二氯-N-异丙基噻吩-3-磺胺混合，控制温度-10～-5℃加入正丁基锂，-10～-5℃保温反应0.1-2h；
(2)控制温度10-20℃，滴加异丙基氯化镁，控制温度20-25℃保温反应1-2h；
(3)控制温度10-20℃，通入二氧化碳2-3小时；
(4)控制温度10-20℃，将体系滴加到盐酸溶液中，保温搅拌1-2h，静置分液；
(5)有机相洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体；
(6)重结晶，过滤，真空干燥，即得5-氯-3-(N-异丙基氨磺酰)噻吩-2-羧酸。
9.根据权利要求8所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，有机溶剂为四氢呋喃。
10.根据权利要求8所述的氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法，其特征在于，使用甲醇进行重结晶。
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